РЕГУЛЯТОРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ И БИОЛОГИЧЕСКИЕ СТИМУЛЯТОРЫ СОКРАТИТЕЛЬНОЙ ДЕЯТЕЛЬНОСТИ МАТКИ У ЖИВОТНЫХ

Нежданов А.Г., Сафонов В.А., Постовой С.Г., Филин В.В.

ГНУ Всероссийский НИВИ патологии, фармакологии и терапии,

Воронеж, Россия

Матка млекопитающих относится к органам размножения, обеспечи-вающим процесс осеменения, оплодотворения, формирования беременно-сти, развития и рождения плода. В выполнении этой функции исключи-тельно важную роль играет ее сократительная деятельность. Знание регу-ляторных механизмов контракции матки открывает перспективы эффек-тивного решения проблемы повышения оплодотворяемости животных, профилактики и терапии таких форм акушерской патологии, как слабость родовой деятельности, задержание последа, послеродовые субинволюция матки и эндометриты, которые лежат в основе развития у коров длитель-ного или постоянного бесплодия.

Основным сократительным субстратом матки являются белки ее мышечных клеток (миофибрилл), образующие комплексное соединение актина и миозина – актомиозин, синтез которого контролируется эстроген-ными гормонами. Механизмом спонтанного запуска сократительной сис-темы гладкомышечных клеток являются электрические явления, заклю-ченные в их мембранах и зависящие от мембранного потенциала, созда-ваемого за счет неравномерного распределения ионов натрия, хлора, каль-ция по наружной и внутренней поверхности мембраны клетки. Разность этих потенциалов является основным механизмом электрической и меха-нической активности клеток миометрия (Р.С. Орлов, 1971). Деполяризация мембраны гладкомышечной клетки, высвобождение или поступление из-вне химического активатора Са++ и его взаимодействие с сократительными белками включают процесс сокращений миометрия.

В обеспечении механизма электробиотических процессов в миомет-рии, покоя и возбуждения матки особая роль отводится половым гормонам и биологически активным соединениям (окситоцину, ацетилхолину, кате-холаминам, серотонину), ответственным за организацию ионного равнове-сия потенциала относительного покоя и потенциалов действия. Их соот-ношение в организме определяет процесс ауторитмии гладкомышечных клеток.

Половые гормоны регулируют ионный состав миометрия, изменяют уровень мембранного потенциала, количество, амплитуду и форму потен-циалов действия, обеспечивают накопление гликогена – энергетического материала. При этом эстрогены повышают активность и усиливают сокра-щения клеток миометрия, увеличивают их чувствительность к окситоцину, ацетилхолину и ионам Са (Персианинов Л.С., 1975; Бакшеев Н.С., 1970), а прогестерон увеличивает потенциал покоя, подавляет потенциал действия гладкомышечных клеток миометрия, уменьшает их спонтанную актив-ность (Csapo A., 1961).

Важными регуляторами биоэлектрической и механической сократи-тельной деятельности мускулатуры матки считаются нейропептидный гормон окситоцин и нейромедиатор ацетилхолин, механизм действия ко-торых связывают с изменением мембранного потенциала гладкомышечных клеток миометрия за счет изменения ее проницаемости для ионов Са++ и Nа+ (Бакшеев Н.С., Орлов Р.С., 1976).

Согласно современным данным, на мембранах гладкомышечных кле-ток миометрия локализованы также особые белковые комплексы  α- β- ад-ренорецепторы, через которые реализуются физиологические эффекты ка-техоламинов. При возбуждении α-рецепторов матка реагирует преимущест-венно эффектом усиления сокращения, а при возбуждении β-рецепторов, наоборот, торможением сокращения.

Полагают, что электрофизиологически тормозящий эффект катехола-минов (норадреналин, адреналин, изопреналин) проявляется гиперплазией мембраны клетки и прекращением спонтанных потенциалов действия.

Влияние адренэргических, равно как и холинэргических систем на биоэлектрическую и сократительную активность матки зависит от степени возбуждения симпатической и парасимпатической нервных систем, гормо-нопоэтической активности надпочечных желез, уровня половых стероидов и связанной с этим чувствительностью холино-адренорецепторов матки.

В регуляции сократительной функции матки важная роль принадле-жит биологически активному амину – серотонину (Курский М.Д.,. Бакшеев Н.С, 1974), в основе биологического действия которого лежит его влияние на транспорт Са++ и взаимодействие с АТФ и актомиозином.

Другими биологически активными веществами, участвующими в ре-гуляции сократительной функции матки, являются кинины – так называе-мые тканевые гормоны полипептидной природы, образующиеся в тканях самой матки. Предполагается, что физиологические эффекты их действия на матку связаны с изменением капиллярного кровообращения (Бакшеев Н.С., Орлов Р.С., 1976), а также опосредованного действия на β-рецепторы миометрия (Regoli D., 1982).

Контрактильная активность матки находится также под контролем простагландинов, биологическое действие которых связано с влиянием их на образование цАМФ и цГМФ, транспорт Са++ в клетке (Юдаев Н.А., Гончарова В.А., 1976), возбуждающим действием на α-адренорецепторы и угнетающим на β-адренорецепторы (Eliasson R., 1966) или с возбуждением специфических для простагландинов рецепторов мембран клеток (Персиа-нинов Л.С., 1975).

В последние годы показано, что немаловажную роль в регуляции со-кратительной функции гладкомышечных структур играет простейшее хи-мическое соединение – оксид азота (NO•), участвующий в основных про-цессах клеточного метаболизма, обладающий миорелаксантным действием (Ивашкин В.Т., Дропкина О.М., 2001).

В итоге, специфическая функция миометрия – сокращение, релакса-ция и напряжение – является результатом координированной активности гладкомышечных клеток, которая складывается из взаимодействия сокра-тительных белков актомиозинового комплекса, электролитов, генерации энергии, воздействия на рецепторы матки окситоцина, серотонина, ацетил-холина, катехоламинов, кининов, простагландинов, а также оксида азота, образующих в функциональном отношении систему, обеспечивающую наиболее оптимальные условия для работы гладкомышечной клетки и происходящих в ней биохимических процессов при ее инертности и во время сокращения.

За многие годы исследований по изучению действия различных био-логически активных средств и фармакологических препаратов на матку животных в клинической практике ветеринарной медицины выполнено достаточно большое количество работ, которые позволяют дать объектив-ную оценку с точки зрения эффективности их использования в лечебно-профилактических целях.

В первую очередь это касается эстрогенных препаратов стероидного (эстрадиол-дипропионат) и нестероидного (синэстрол) строения. Первые опыты по их использованию для активизации сократительной функции мат-ки у коров и инволюционных процессов в ней после родов, при задержании последа дали обнадеживающие результаты (Шипилов В.С., Рубцов В.И., 1963; Сазонов М.Г., 1971). Однако в работах Мисайлова В.Д. (1976) было показано, что фармакологические препараты эстрогенного действия в зави-симости от исходного гормонального фона и уровня маточной активности могут явиться как стимуляторами, так и ингибиторами сократительной функции матки. В то же время синэстрол и эстрадиол-дипропионат сущест-венно повышали чувствительность матки больных эндометритом коров к действию окситоцина. Это послужило основанием к широкому их примене-нию в комплексе с окситоцином в качестве симптоматической терапии при данном заболевании (Акатов В.А., Мисайлов В.Д., 1972).

Для усиления сократительной деятельности матки у животных с це-лью профилактики родовых и послеродовых осложнений постоянную про-писку в ветеринарном акушерстве получило применение окситоцина. Эф-фект его действия начинается через несколько минут после инъекции, но продолжается не более 1,3-2 часа. Поэтому использование его, особенно на фоне пониженного тонуса организма и нарушенного обмена веществ, ока-зывается малорезультативным (Нежданов А.Г., 1985).

В работах Мисайлова В.Д., Михалева В.И. (2005) показано, что даже двукратное введение коровам окситоцина в дозе 6 ЕД/100 кг через 1 и 4 часа после рождения теленка обеспечивает снижение послеродовой пато-логии только в 1,57 раза, сочетанное его применение с ПГФ2α – в 2,1 раза и лишь при дополнительном внутривенном введении растворов глюкозы и кальция хлорида эффект возрастает в 3,67.

В 50-70-х годах прошлого столетия активно разрабатывались методы повышения контрактильной активности матки и профилактики послеродо-вых осложнений с использованием нейротропных (ваготропных) препара-тов, действующих на периферические холинэргические процессы (Волос-ков К.А., 1950; Бутаева Т.М., 1958; Герман И.Г., 1968; Сазонов М.Г., 1971). Однако было установлено, что продолжительность их миотропного дейст-вия составляет не более 1-2 часов, сопровождается побочными явлениями со стороны всего организма животных, а полученный эффект неоднозна-чен.

Свойствами повышать тонус мускулатуры матки и увеличивать час-тоту ее сокращений обладают также препараты алкалоидов спорыньи – эр-готамин, метилэргометрин, эрготал и другие. О положительных результа-тах их применения сообщает Чирков В.А. (1985). Однако в опытах Bosted H. et al. (1976), Piper E.et al. (1978), Нежданова А.Г. (1985) их применение с целью ускорения послеродовой инволюции матки у коров не дало ожидае-мого эффекта. Более того, в исследованиях Franz B. et al. (1979) показано, что применение неоэрготина коровам после родов сопровождалось увели-чением послеродовых осложнений, а применение метилэргометрина на фоне неотделившегося последа (Нежданов А.Г., 1985) – увеличением слу-чаев его задержания.

Неоднозначность результатов по эффективности применения препа-ратов спорыньи для активизации моторики матки и профилактики послеро-довых осложнений у коров, по всей видимости, связано со сложностью под-бора оптимальных их дозировок для отдельных животных. Фармакологиче-ские свойства данных препаратов таковы, что ритмическая сократительная деятельность матки сохраняется и усиливается только под влиянием малых доз. Их завышение может приводить к спазму мускулатуры с получением противоположного ожидаемому клинического эффекта (Машковский М.Д., 1978; Кулаков В.И. и др., 2006).

В итоге, многие авторы приходят к заключению, что «слепое» при-менение утеротонических окситотических и нейротропных средств, алка-лоидов спорыньи на фоне нарушенного обмена веществ и истощения энер-гетических запасов в миометрии не может дать ожидаемого профилакти-ческого эффекта.

В последние годы проведено большое количество исследований по использованию в качестве биологических стимуляторов сократительной функции матки нового класса биологически активных веществ утеротони-ческого действия – антиадренэргических препаратов  β-блокаторов (Дуда И.В., 1984; Раулушкевич С. и др., 1995; Kotowski K., 1986; Сергиенко А.И. и др, 1994; Глазер Т. и др., 1995; Sobiraj А. et al., 1998; Сафонов В.А., 2000; Нежданов А.Г. и др., 2001; Сидоркин В.А., Лободин К.А. и др., 2005; Ло-бодин К.А., 2009). Посылом к их применению послужило то, что при воз-действии на организм животных различных стрессогенных факторов (осо-бенно в условиях промышленных технологий), сопровождаемом выделе-нием надпочечниками большого количества адренэргических соединений – катехоламинов, вступающих в контакт и возбуждающих β-адренорецепторы матки, происходит торможение ее моторики с развитием гипотонии или даже атонии.

Блокада β-адренорецепторов экзогенно вводимыми средствами сни-мает эффект действия катехоламинов и стресс-факторов, что сопровожда-ется активизацией сократительной функции матки. Этот эффект связан еще и с тем, что β-адреноблокаторы параллельно повышают чувствитель-ность матки к эндогенным утеротоническим веществам (окситоцину, серо-тонину, ацетилхолину, простагландинам). В ветеринарной клинической практике в качестве препаратов β-адреноблокаторов предложено исполь-зовать препараты утеротоник (Польша), доцитол (Украина), утеротон (Рос-сия), активным действующим веществом которых является гидрохлорид пропранола – анаприлин.

Первые, достаточно глубокие исследования в этом направлении прове-дены польскими учеными под руководством Раулушкевича С. (1995). Иссле-дователи, используя препарат утеротоник, который вводили внутримышечно коровам в первый день после родов в дозе 10 мл (50 мг пропранола), получи-ли ускорение инволюционных процессов в матке на 7-14 дней, снижение за-держания последа в 2,2-6,2 раза, полное предотвращение развития послеро-дового эндометрита.

В наших исследованиях (Сафонов В.А., 2000) введение утеротоника коровам после отела в дозе 10 мл вызывало усиление активности сократи-тельной деятельности матки в 2,3-3,8 раза на период более шести часов, обеспечило снижение их заболеваемости эндометритом в 3,5 раза и тера-певтический эффект при задержании последа 90%. Аналогичные данные получены Лободиным К.А. (2009) при применении отечественного препа-рата утеротон.

Проведенное нами (Постовой С.Г., Нежданов А.Г., 2008, 2010) изу-чение влияния на моторику матки коров перпаратов ПГФ2α (просольвин, магэстрофан) показало, что данные биологически активные соединения повышают ее контракционную активность в 2,8-3,7 раза. Их стимулирую-щее действие начинает проявляться через 6 часов после введения, достига-ет максимума к 12 часам и сохраняется до 18-24 часов.

Это обеспечило снижение послеродовых осложнений у коров в 1,43 раза и повышение их оплодотворяемости на 8,1%. Эффект их миотропного действия, надо полагать, связан не только с влиянием на функциональную активность α-β-адренорецепторов, но и, как показали наши исследования, с нормализацией функциональной активности надпочечных желез, активи-зацией генерации оксида азота и увеличением утилизации тканями матки энергетического субстрата – глюкозы.

При сравнительном изучении действия на моторику матки больных острым послеродовым эндометритом коров синэстрола, окситоцина, уте-ротона и магэстрофана (Нежданов А.Г., Михалев В.И., Филин В.В., Ерин Д.А.) установлено, что матка таких животных практически находится в со-стоянии полной атонии: индекс контракции составляет всего лишь 15,6-21,8 ед..

Восстановление возбудимости и сократительной способности пора-женного миометрия достигается однократным введением синэстрола в со-четании с окситоцином на период 3-6 часов, утеротона – на 6-12 час, магэ-строфана – на 24 и более часов. Наибольшую реактивность на миотропные средства матка проявляет на фоне повышения в организме животных кон-центрации эндогенных эстрогенов, связанном с активизацией спонтанного роста фолликулов в яичниках (10-13 дни после отела). При этом эффек-тивность действия утеротона превосходила синэстрол и окситоцин на 30%, а магэстрофан – в 3,1 раза.

В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных показано (Пасько Н.В., Рецкий М.И., 2010), что в спонтанной и стимули-руемой сократительной активности миометрия принимает активное уча-стие система L- аргинин-NO•. Активация этой системы расслабляет глад-кую мускулатуру миометрия, а ингибирование – повышает его сократи-тельную активность. При этом реакция матки на субстрат синтеза NO и блокатор NO-синтаз увеличена в середине беременности и уменьшена в период родов.

Авторы заключают, что система L-аргинин-NO• участвует как в обеспечении формирования беременности, так и в инициировании и обес-печении родов. Результаты этих исследований открывают новую перспек-тиву в изучении и возможном применении в клинической практике про-дуктивных животных нового класса биологических стимуляторов сократи-тельной деятельности матки на основе регуляции системы генерации ок-сида азота.

Литература. 1. Акатов В.А., Мисайлов В.Д.// Уч. Записки Воронеж-ского СХИ, 1972, т. 47.- С.74-87. 2. Бакшеев Н.С.// Маточные кровотече-ния в акушерстве. - Киев: Здоров’ья, 1970. - 452 с. 3. Бакшеев Н.С., Орлов Р.С. Сократительная функция матки.- Киев: Здоров’ья, 1976.- 183 с. 4. Бу-таева Т.М. Экспериментально-клинические данные о действия нейротроп-ных и эстрогенных препаратов на сократительную деятельность матки: ав-тореф. дисс. … канд. вет. наук.- Ленинград, 1958.- 14 с. 5. Герман И.Г. Мо-торика матки у коров в послеродовой стадии и в послеродовом периоде и влияние на нее сферофизина и ацеклидина: автореф. дисс. … канд. вет. на-ук.- Воронеж, 1968.- 19 с. 6. Дуда И.В.// Акушерство и гинекология, 1984, № 7.- С.6-8. 7. Глазер Т. c соавт.// Med. Veter., 1995, 17 paz.- S.110-122. 8. Кулаков В.И. и др. Рациональная фармакотерапия в акушерстве и гинеко-логии.- М.: Литтера, 2006.- 1152 с. 9. Курский М.Д., Бакшеев Н.С. Биохи-мические основы механизма действия серотонина. - Киев: Наукова Думка, 1974.- 290 с. 10. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - Минск: Бе-ларусь, 1987, ч.1.- С.456-458. 11. Мисайлов В.Д.// Меры борьбы с беспло-дием и яловостью коров. - Улан-Удэ: Бурятское кн. изд., 1976.- 77 с. 12. Лободин К.А. Современные проблемы ветеринарного обеспечения репрод. здоровья животных: Матер. Междун. науч.-практ. конференции. - Воро-неж, 2009.- С.415-418. 13. Нежданов А.Г. и др.// Ветеринария, 2001, № 8.- С.34-35. 14. Орлов Р.С. с соавт. Регуляторные механизмы клеток гладкой мускулатуры и миокарда.- Л., 1971.- С.60-86. 15. Персианинов Л.С.// Аку-шерство и гинекология, 1975, № 6.- С.7-15. 16. Раулушкевич С. с соавт.// Med. Veter., 1995. 17 Paz.- S.153-174. 17. Сазонов М.Г.// Применение неко-торых лекарственных средств при субинволюции матки и роль гинеколо-гической диспансеризации в профилактике бесплодия коров: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Воронеж, 1971.- 23 с. 18. Сафонов В.А.// Влияние препарата утеротоник на сократительную функцию и послеродовую инво-люцию половых органов у коров: автореф. дисс. … канд. вет. наук.- Воро-неж, 2000.- 18 с. 19. Сергиенко А.И. с соавт.// Матер. Всеросс. науч.-практ. конф. по акушерству, гинекологии и биотехнике размножения животных.- Воронеж, 1994.- С.130-131. 20. Сидоркин В.А. с соавт.// Актуальные про-блемы болезней органов размножения и молочной железы у животных. Матер. Междун. науч.-практ. конф. по акушерству, гинекологии и биотех-нике размножения животных.- Воронеж, 2005.- С.299-305. 21. Чирков В.А.// Ветеринария, 1985, № 8.- С.53-56. 22. Шипилов В.С., Рубцов В.И.// Известия ТСХА, 1963, вып. 1.- С.67-78. 23. Bosted H. et al// Berlin and Munchen. Tier-arztl. Wochenschr, 1976, 89, 2.- S.24-28. 24. Csapo A.// Endocrinology, 1961, V. 68.- P.1010-1025. 25. Franz B. et al.// Mh. Veter. Med., 1979, V. 34, 12.- P.462-465. 26. Kotowski K.// Terapia I leki, 1986, 4.- S.57-64. 27. Piper E. et al.// Veter. Med. small anim. Clin., 1978, 73, 11.- P. 1147-1149. 28. Regoli D.// Trends Pharm. Sci., 1982, V. 3. -P. 286-288. 29. Sobiraj А. et al.// Tierarztl. Umsch., 1998, Vol. 53, №7.8.- P. 392-399.

MECHANISMS OF REGULATION AND BIOLOGICAL STIMULATORS OF UTERUS CONTRACTIVE ACTIVITY IN ANIMALS

Nezhdanov A.G., Safonov V.A., Postovoi S.G., Filin V.V.

All-Russian Research Veterinary Institute of Pathology, Pharmacology

and Therapy, Voronezh, Russia

The detailed description of physiological mechanisms of regulation uterus contractive activity in animals and the analysis of various biological drugs use of its stimulation are presented. Opinions on the importance and prospects of the study of new biological stimulators of uterine contractions on the basis of regulation nitric oxide generation were given.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021