ВЛИЯНИЕ СЕЛИМАКЦИДА НА ГЕМОСТАЗ

Муртазина Г.Х.1, Макаев Х.Н.2

1Казанский государственный медицинский университет, Казань, Россия Федеральный Центр токсикологической и радиационной безопасности животных, Казань, Россия

Фундаментальные исследования состояния гемостаза при инфекционных болезнях показали, что изменения свертываемости крови, независимы от этиологии возбудителя, носят фазный характер и протекают по типу тромбогеморрагического синдрома (ТГС), который, по мнению многих авторов, является обязательным для патогенеза инфекционных заболеваний, и острых кишечных инфекций (ОКИ) в том числе [5,11,12,14]. Причем установлена связь между тяжестью течения ОКИ, в частности при сальмонеллезе, эшерихиозе, шигеллезе и выраженностью изменений параметров гемостаза [3,9,15].

Ряд исследователей [4,15,16,18] экспериментально подтвердили, что эндотоксин энтеробактерий действует повреждающе на эндотелий сосудов, способен вызывать агрегацию тромбоцитов, оказывать влияние на их морфофункциональные свойства, активировать систему свертывания крови, и таким образом воздействует на все основные звенья и фазы гемостаза. Установлено укорочение временных параметров тромбоэластограммы (ТЭГ) уже через 10 минут после поступления эндотоксина сальмонелл в кровь лабораторных животных, а при электронносканирующей микроскопии - изменение формы и поверхности плазматической мембраны тромбоцитов. Эти данные свидетельствуют о том, что эндотоксин приводит к изменению коагуляционного потенциала крови и в случае развития тромбогеморрагического синдрома при инфекционной патологии в первую очередь страдает тромбоцитарное звено гемостаза.

Таким образом, интимные механизмы взаимодействия бактериальных патогенов и их факторов агрессии с жизненно важными системами макроорганизма на клеточном и органном уровне приводят к серьезным патогенетическим реакциям, требующим рациональной этиотропной и патогенетической терапии.

Наиболее важным направлением в профилактике и лечении ТГС является своевременное и адекватное лечение причинного заболевания, вызвавшего это состояние [2,10,20]. В терапии острых кишечных инфекций это может быть достигнуто проведением адекватной антибиотикотерапии. Ряд авторов [4,8,18,19] в своих исследованиях наблюдали вызванное антибиотиками и сульфаниламидами редко выявляемое в клинике фазное изменение функциональных свойств тромбоцитов: повышение их агрегационной активности с усилением реакций высвобождения, которое сменялось снижением секреции и нарушением ретрактильной активности. Поэтому комплексный подход к изучению патогенеза наиболее актуальных ОКИ, сальмонеллеза, шигеллеза и эшерихиоза в частности, состояния гемостаза и иммунных механизмов с поиском рациональных методов и средств этиотропной и патогенетической терапии сохраняет свою актуальность по сей день. В этом свете представляется важным изучение влияния новых антимикробных средств на систему гемостаза.

В этом плане нами было обращено внимание на предварительные результаты экспериментальных исследований по изучению возможного использования для лечения и профилактики заболеваний бактериальной этиологии препарата нового поколения из группы а-амино-метансуль-фонатов - диэтиламмониевой соли К-метиламино-1-фенилметан-сульфо-новой кислоты - названного селимакцид [13].

Материалы и методы. Агрегацию тромбоцитов измеряли методом Born G.V. при помощи агрометра, непрерывно регистрирующего изменения светопропускания тромбоцитарной плазмы при добавлении индукторов агрегации. В качестве индукторов использовали аденозиндифосфат (АДФ) в конечных концентрациях, равных 10 мг/мл и 5 мг/мл, и адреналин в концентрациях 0,5 и 1 мг/мл. Расшифровку агрегограмм проводили методом, рекомендованным Люсовым В.А. с соавт.

При изучении антиагрегационной активности селимакцида, соединение вводили в плазму кроликов в дозе, равной 3,5 мг/мл, и регистрировали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адреналином. В параллельных экспериментах вместо препарата в плазму вносили гепарин в концентрации 500 Ед/мл. В контрольном эксперименте регистрировали агрегацию тромбоцитов, индуцированную АДФ и адреналином.

Действие препарата на плазменный и сосудисто-тромбоцитарный гемостаз in vitro оценивали методом тромбоэластографии и определением активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ).

Определение малонового диальдегида (МДА) проводили методом Smith I. et al.

Результаты исследований. Анализ результатов исследования показал, что селимакцид обладает выраженным антиагрегационным эффектом, проявляющимся с начала внесения во взвесь тромбоцитов. В последнем периоде исследования (через 6 минут) антиагрегационная активность его в 2 раза превышала активность гепарина (р<0,05-0,01). В опытных пробах под влиянием селимакцида АПТВ значительно изменялось (до 5,03 мин) и достоверно отличалось от контроля (р<0,05). Определение АПТВ позволило получить информацию о влиянии испытуемого соединения на факторы, участвующие во внутреннем пути свертывания крови, так как оно изменяется в зависимости от различных количеств фибриногена, протромбина, факторов контакта и циркулирующих антикоагулянтов.

Известно, что агрегационные свойства тромбоцитов регулируются системой простагландинов: простациклина и тромбоксана, образующихся из арахидоновой кислоты. Одним из конечных продуктов синтеза тромбоксанов в тромбоцитах является малоновый диальдегид. Регистрируя изменение концентрации МДА в плазме, обогащенной тромбоцитами в присутствии какого-либо вещества, можно косвенно судить о влиянии этого вещества на синтез тромбоксанов в тромбоцитах [7,17,21].

Для оценки воздействия селимакцида на гемостаз in vitro изучали его влияние в концентрации 6 мг/мл на синтез МДА в тромбоцитах у здоровых кроликов и при экспериментальном сальмонеллезе. Анализ полученных данных показал, что селимакцид достоверно снижает степень агрегации тромбоцитов (40+2,45°%; p<0,001) и уровень МДА (24,78±1,5мкмоль/л; p<0,01) у здоровых животных.

У больных сальмонеллезом с гиперкоагуляционной направленностью ТГС в период разгара инфекционного процесса наблюдается повышение агрегационной активности тромбоцитов (75,46 ±4,12%) при нормальном их числе и уровня МДА (98,54±6,32мкмоль/л), а после добавления селимакцида in vitro нормализуется степень агрегации Tr (53,82±3,06%; p<0,001), достоверно снижается количество МДА (59,12±3,15мкмоль/л; p<0,001), хотя и не достигает нормы.

У больных с гипокоагуляционной направленностью ТГС в острый период заболевания снижается число Tr и степень их агрегации (36,41±3,51%) и повышается уровень МДА (54,42±3,16мкмоль/л; p<0,001). При добавлении селимакцида в этом случае происходит повышение агрегации Tr (52±1,53%; p<0,001), но уровень МДА остается прежним (46,54±4,42мкмоль/л; p>0,05).

Выводы. Полученные результаты комплексных исследований свидетельствуют о наличии антиагрегационных свойств и проявлении антикоагулянтной активности селимакцида in vitro и его влиянии на внутренний путь свертывания крови.

Селимакцид в концентрации 6 мг/мл оказывает корригирующее влияние на степень агрегации тромбоцитов при сальмонеллезе. Дезагрегирующий эффект селимакцида сочетается с уменьшением синтеза МДА в тромбоцитах при снижении степени их агрегации и склонностью к увеличению (р>0,05) - при повышении.

Повышение степени агрегации тромбоцитов в гипокоагуляционную фазу ТГС при добавлении селимакцида in vitro следует рассматривать как результат освобождения тромбоцитарных факторов и участие в продолжающемся процессе тромбообразования тромбоцитов, сохранивших свою функциональную активность; при этом уровень МДА не имел достоверного повышения (p<0,05), что указывает на возможное влияние препарата на мембранные процессы в кровяных пластинках (мембрано-стабилизирующий эффект ?) наряду с его участием в синтезе простагландинов. Баркаган З.С. [1,2], Кузник Б.И. с соавт. [6] в своих работах указывают на возможность восстановления формы и функциональной активности тромбоцитов в стадию обратимой агрегации.

Таким образом, вышеизложенное показывает перспективность дальнейшего изучения свойств данного соединения с целью возможного использования его в качестве химиотерапевтического средства при инфекционных заболеваниях бактериальной этиологии.

Литература. 1. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. - М., Медицина. -1988.- 527с. 2. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы.- М.,1980.- 527с. 3. Жернакова Т.В. Геморрагический синдром при инфекционных заболеваниях.-Л-1984-289с. 4. Котлярова С.И., Ямщикова В.В., Кожевникова И.Л. Тромбоэмболические осложнения у больных дизентерией. //VI Российский съезд врачей-инфекционистов. / Материалы съезда. - СПб., ВмедА. - 2003.-С.187. 5. Кузник Б.А., Скипетров В.П. Форменные элементы крови, сосудистая стенка, гемостаз и тромбоз. - М.: Медицина. - 1974.- 308с. 6. Кузник Б.И., Васильев Н.В., Цыбиков Н.Н. Иммуногенез, гемостаз и неспецифическая резистентность организма.М.:Медицина.-1989.-С.158-167. 7. Лакин К.М.,

Макаров В.А., Овнатанова М.С. Геморрагические диатезы/ Материалы II Пленума Всесоюзного научн. об-ва гематологов и трансфузиологов.-Львов,1978.- 90с. 8. Малеев В.В. Проблемы и перспективы патогенетической терапии инфекционных болезней. // Эпидемиология и инфекционные болезни. -2000.-№3.-С.4-8. 9. Миронюк М.Б., Дергилева М.П., Варер Е.Б. Актуальные вопросы патогенетической терапии острых кишечных инфекций. //Диагностика, патогенез, лечение и профилактика острых кишечных инфекций. - Киев,1979. - С.43-44. 10. Павловский Д.П. Патогенез, диагностика и лечение синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. //Врачебное дело.-1988.-№3.- С.73-77. 11. Пак С. Г., Бродов Л.Е., Турьянов М.Х. и др. Тромбогеморрагический синдром как осложнение ПТИ (сальмонеллезов). //Сов. медицина.-1980.-№5.-С.42-45. 12. Пак С. Г., Турьянов М.Х., Пальцев М.А. Сальмонеллез. - М.: Медицина, 1988. - 304с. 13. Патент на изобретение №2111962 от 21 мая 1998г. Диэтиламмониевая соль Ц-метиламино-1-фенилметансульфоновой кислоты, обладающая бактерицидной активностью и хламидиостатическим действием, и способ ее получения. / Кибардин А.М., Макаев Х.Н., Муртазина Г.Х. и др. 14 . Патеюк В.Г. Тромбогеморрагический синдром при некоторых инфекционных заболеваниях и его лечение. /Автореф. дис. ... д-ра. мед. наук. - Чита, 1981. 15. ермитина М.И., Полякова А.М., Венгеров Ю.Я. Особенности тромбогеморрагического синдрома у больных острыми кишечными инфекциями. //Клиническая медицина. - 1989. - №11. - С.17-121. 16. Руководство по риккетсиозам, геморрагическим лихорадкам и энцефалитам. /Под ред. Мусабаева И.К. - Т. : Медицина, 1986. - 470 с. 17. Фазылов В.Х. Состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и коррекция его нарушений при роже. / Автореф. дис. ... канд. мед. наук. - Казань, 1990.- 25 с. 18. Цукерман Д.Б., Нелюбов М.В. Влияние эндотоксина сальмонеллы на свойства тромбоцитов. //Сб. научных трудов "Современные представления о диагностике, патогенезе, лечении и профилактике острых кишечных инфекций". - Москва,1986. -С.43-45. 19. Ярпетене Л.С., Маркунене А.П., Грибаускас П.С. Плазменный и тромбоцитарный гемостаз в остром периоде лекарственной аллергии. // Врачебное дело. -1979.- №9. - С.67-70. 20. Bick R.L. Disseminated intravascular coagulation and related syndromes. // Amer. J. Hematol. - 1978. -№3. - Р. 265-282. 21. Moncada S.,Vane I.R. Prostaciclin and blood coagulation //Drags.-1981.-Vol.21.-№6.-P.430.

SEHMACCIDE EFFECT ON HEMOSTASIS Murtazina G.Kh., Makayew Kh.N.

Kazan State University of Medicine, Kazan, Russia Federal Center for Toxicological and Radiation Safety, Kazan, Russia Complex investigation results indicate selimaccide antiaggregationability and anticoagulation activity in-vitro and its effect on internal way of blood coagulation.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021