РОЛЬ ПРОЦЕССОВ СВОБОДНОРАДИКАЛЬНОГО ОКИСЛЕНИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Шахов А.Г.

Всероссийский научно-исследовательский ветеринарный институт патологии, фармакологии и терапии, Воронеж, Россия

Проблема патологий, связанных с активацией в организме про-цессов свободнорадикального окисления и, в частности, переоксид-ного окисления липидов (ПОЛ) становится одной из актуальных как в теоретической и практической ветериарной медицине. Это опреде-ляется двумя аспектами проблемы. Во-первых, ролью свободноради-кальных процессов в осуществлении противоинфекционной защиты макроорганизма и во-вторых – значением чрезмерной активации сво-боднорадикального окисления в патогенезе инфекционных заболева-ний.

К настоящему времени установлено, что большое количество биохимических реакций в организме протекает при участии свобод-ных радикалов, обладающих исключительно высокой химической ак-тивностью. В качестве инициирующих факторов ПОЛ могут высту-пать различные активные формы кислорода (АФК) (супероксиданион радикал О2•, гидроперекисный радикал НО2•, гидроксильный радикал ОН•, синглетный кислород 1О2 и перекись водорода H2O2) и пути об-разования активированных форм кислорода в живых системах описа-ны в литературе достаточно подробно [1].

Различные продукты ПОЛ обладают выраженной цитотоксиче-ской активностью [3]. Они подавляют процессы энергообразования в клетке, нарушают синтез нуклеиновых кислот и белка. Окисление ненасыщенных липидов под действием АФК приводит к необрати-мому изменению или повреждению мембранных структур, наруше-нию функции ионных насосов, активности мембранносвязанных ферментов, рецепции и т.д.

Таким образом, избыточное накопление в организме различных продуктов ПОЛ, затрагивает важнейшие биохимические процессы в организме, определяющие основные проявления жизнедеятельности.

Перекиси липидов не являются конечными продуктами метабо-лизма и сами участвуют в клеточном метаболизме в качестве актив-ных интермедиатов. Они являются необходимыми промежуточными продуктами при биосинтезе простагландинов и прогестерона, участ-вуют в гидроксилировании стерольного ядра холестерина, способны активировать гуанилатциклазу. Таким образом, пероксидное окисле-ние липидов может играть в организме роль не только повреждающе-го, но и регуляторного фактора. Примером положительной для орга-низма роли перекисных процессов является продукция биоцидных кислородных радикалов фагоцитами – полиморфноядерными лейко-цитами и макрофагами [4]. Взаимодействие чужеродных компонен-тов (опсонизированных бактерий, латекса) с поверхностью фагоци-тов вызывает их активацию, выражающуюся в перестройке метабо-лизма клетки - увеличению ионной проницаемости клеточной мем-браны, усилению окисления глюкозы и резкому возрастанию потреб-ления кислорода, сопровождающегося образованием О2•. Это явление называют "дыхательным" или "респираторным взрывом", в основе которого лежит резкое повышение окисления НАДФН ферментным комплексом - НАДФН-оксидазой с образованием супероксиданион радикала [5]. Именно генерацией супероксиданиона объясняются не только микробицидное и цитотоксическое, но также в немалой сте-пени и иммунорегуляторное действие активированных фагоцитов. Супероксиданион участвует в выработке хемотаксических факторов [6] и индукции синтеза интерлейкинов [7], усиливает митоген-стимулиро-ванную пролиферацию лимфоцитов [8].

В механизмах биоцидности полиморфноядерных лейкоцитов важная роль принадлежит миелопероксидазе. Благодаря катализиру-емой этим ферментом реакции, происходит образование одного из мощных биоцидных соединений - гипохлорита [4], который, реагируя с аминогруппами мембранных структур микроорганизмов, разрушает их  [9].

Процесс взаимодействия фагоцитов с различными микроорга-низмами, а также его результативность определяются не только функциональной активностью и интенсивностью проявления той или иной эффекторной функции, но также видом возбудителя и его свой-ствами (набором факторов патогенности, эффективности его антиок-сидантной защиты и т.д.).

Установлено, что бактериальные токсины как липополисаха-ридной (ЛПС), так и белковой природы влияют на продукцию актив-ных форм кислорода фагоцитами [10]. Для бактериальных эндоток-синов (ЛПС) характерно активирующее воздействие на продукцию активных форм кислорода фагоцитами, а для бактериальных экзоток-синов столь же типично противоположное действие. В частности по-казано активирующее влияние эндотоксина Klebsiella pneumoniae и подавляющее – экзотоксинов токсического шока Staphylococcus aureus [11] на продукцию биоцидных соединений фагоцитами. Изме-нения реактивности фагоцитов рассматривается рядом авторов как ключевой в патогенезе инфекционного процесса [12,13].

К настоящему времени накопились убедительные данные, сви-детельствующие, об участии свободнорадикальных процессов в пато-генезе ряда бактериальных инфекционных болезней. В частности, показано, что в динамике развития экспериментального туберкулеза легких происходит активация свободнорадикального окисления в ле-гочной ткани и плазме крови. При этом интенсивность процессов ПОЛ зависит от степени выраженности воспалительного процесса. Аналогичное усиление ПОЛ в плазме крови характерно и при разви-тии лептоспироза. Причем максимально выраженное повышение сво-боднорадикального окисления липидов имело место в разгар заболе-вания. [14]. Генерация активных форм кислорода является причиной мозговой ишемии и поражения нейронов при бактериальном менин-гите, вызываемом стрептококками группы Б [15]. Различные формы хирургического инфекционного заражения сопровождаются усиле-нием свободнорадикального окисления липидов, которое действует как регулирующий механизм воспалительной реакции, изменяя про-ницаемость мембран. Установлено также, что свободные радикалы вовлечены в патогенез сепсиса, вызываемого грамотрицательными микроорганизмами [16].

Имеются данные об активизации процессов свободнорадикаль-ного окисления липидов при острых кишечных инфекциях. Измене-ния показателей ПОЛ при различных нозологических формах носят общий характер, однако они имеют и некоторые особенности. Так, изменения светосуммы хемилюминесценции плазмы крови и содер-жания перекисей липидов зависели от клинического варианта острой дизентерии. Максимальная выраженность изменений этих показате-лей отмечена при колитическом варианте. Кроме того, показано, что интенсивность хемилюминесценции плазмы крови достоверно боль-ше при гастроэнтеритическом варианте острой дизентерии, нежели при пищевых токсикоинфекциях.

К отрицательным последствиям чрезмерной активации ПОЛ следует также отнести накопление в организме аутоантигенов, цир-кулирующих иммунных комплексов, снижение естественной рези-стентности и супрессия гуморального и клеточного звеньев специфи-ческого иммунитета [17, 18,19,20,21].

Причиной повышения уровня ПОЛ в органах и тканях считается как усиление генерации активных кислородных метаболитов, так и недостаточная эффективность антиоксидантной системы. В настоя-щее время имеются убедительные данные о том, что инициатором свободнорадикального окисления липидов при острых кишечных ин-фекциях являются АФК, генерируемые фагоцитами [22]. Так после заражения мышей сублетальной дозой Salmonella typhimurium, про-исходит инфильтрация печени поли- и мононуклеарными фагоцита-ми, которые продуцируют большое количество супероксиданион-ради-кала. Показано, что с одной стороны О2• играет бактерицидную роль, с другой - повреждает ткани органа [23].

Считается, что основная роль в усилении ПОЛ принадлежит эн-дотоксину, который помимо активации нейтрофилов может непо-средственно повреждать эндотелиальные клетки и вызывать нейтро-фил-независимый окислительный стресс [24].

При введении животным лизата Salmonella typhimurium проис-ходит пятикратное увеличение уровня оксида азота – универасально-го трнсмиттера свободнорадикальной природы. Введение же унитио-ла и магния сульфата приводило к снижению концентрации оксида азота до уровня интактных животных. Считается, что содержание NO• отражает уровень свободных радикалов в органах и интоксика-ция продуктами распада грамотрицательных микроорганизмов вызы-вает увеличение уровня АФК [25].

Резкое усиление генерации АФК различными системами мак-роорганизма с одной стороны способна приводить к существенным повреждениям органов и систем, с другой - играет роль неспецифи-ческой защиты организма. Получены убедительные доказательства микробицидной роли активных форм кислорода и радикала NO• при энтеритной форме колибактериоза, вызываемом Escherichia coli [26].

В связи с уточнением роли ПОЛ в патогенезе различных ин-фекционных заболеваний открываются определенные перспективы в разработке рациональных методов лечения инфекционных заболева-ний с использованием в комплексной системе терапии антиокси-дантных препаратов.

Коррекция процессов ПОЛ при инфекционных заболеваниях должна быть направлена на устранение нарушений кислородного ме-таболизма в фагоцитах и защиту тканей организма от повреждающе-го действия АФК. При этом необходимо учитывать состояние систе-мы ПОЛ как макро-, так и микроорганизма, набор факторов патоген-ности возбудителя, стадии инфекционного процесса.

В эксперименте и на практике показана эффективность назна-чения препаратов антиоксидантного действия в случаях, когда пато-генез заболевания связан в основном с эндотоксином [27]. Показано, что водорастворимый антиоксидант - аскорбиновая кислота, - тормо-зит процессы ПОЛ и гиперсекрецию монокинов [28]. Вероятность то-го, что антиоксиданты в терапевтических дозах, подавляя «кислород-ный взрыв» фагоцитов, могут привести к незавершенности фагоцито-за, незначительна. Показано, что ни один из исследуемых антиокси-дантов: витамин С, N-ацетилцистеин, супероксиддисмутаза, каталаза не действовали на уничтожение Pseudomonas aeruginosa [28]. Анализ клинических и биохимических признаков сальмонеллеза, дизентерии у людей, получавших комплексную терапию с включением витамина Е, позволил установить его благоприятное действие на течение про-цесса выздоровления [29]. Следует отметить, что использование ви-тамина Е как универсального антиоксиданта не всегда оправдано. Для корректного использования того или иного антиоксиданта зна-ние факта интенсификации процессов ПОЛ не достаточно - важно выяснить механизм развития нарушения равновесия в системе ПОЛ-АОЗ.

Косвенным подтверждением роли нарушений в системе АОЗ и избыточной активации свободно радикальных процессов в снижении специфической и неспецифической защиты организма являются по-лученные в институте данные о положительном влиянии антиокси-дантных препаратов лигфол и селекор на иммуногенез при введении стельным коровам вакцины против колибактериоза (Коли-Вак К99) и парагриппа-3 и инфекционного ринотрахеита (вакцина живая лиофи-лизированная «Бивак») и супоросным свиноматкам вакцины против сальмонеллеза (бивалентная вакцина против сальмонеллеза свиней из аттенуированных штаммов сальмонелла холерасуис №9 и сальмонел-ла тифимуриум №3), колибактериоза и энтеротоксемии свиней (ас-социированная инактивированная вакцина против колибактериоза и энтеротоксемии).

Двукратное введение коровам лигфола в сочетании с вакцинами способствовало стабилизации процессов сводного радикального окисления, активации антиоксидантной защиты и иммунокомпе-тентных органов, в результате чего в их молозиве установлена выра-женная тенденция к увеличению уровня иммуноглобулинов и специ-фических антител, а  в сыворотке крови  полученных от них телят в первые сутки (после 2-3–й выпоек молозива) более высокий уровень общих иммуноглобулинов и иммуноглобулинов классов  Ig G и Ig А (в 1-5 суточном возрасте). Аналогичные результаты получены при двукратном применении стельным коровам селекора в сочетании с вакцинами. Введение супоросным свиноматкам лигфола и селекора  в сочетании с вакцинами способствовало увеличению содержания в сыворотке крови  полученных от них поросят общих иммуноглобу-линов и иммуноглобулинов классов Ig G и Ig А, а также повышение фагоцитарной активности нейтрофилов, бактерицидной и компле-ментарной активности сыворотки крови.

Таким образом, иммунизация стельных коров и супоросных свиноматок против широко распространенных инфекционных болез-ней с фармакологическими средствами (лигфол, селекор), обладаю-щими антиоксидантными и иммуномодулирующими свойствами, способствуют формированию более высокого уровня колострального   иммунитета у молодняка и повышению его устойчивости к антиген-ному прессу в постнатальный период. В случаях воздействия бакте-риальных экзотоксинов в эксперименте показана перспективность применения и прооксидантных препаратов. Так, антрациклиновый антибиотик - адриабластин, способный генерировать диоксид и по-вышать образование АФК нейтрофилами, обеспечивает выживание животных при воздействии, в частности, экзотоксина токсического шока Staphylococcus aureus [30].

Однако разнообразие механизмов образования активных форм кислорода, неоднозначность и взаимозависимость разных уровней антиоксидантной системы создает определенные трудности в диа-гностике окислительного стресса и проведения терапии инфекцион-ных болезней.

Таким образом, патогенез многих инфекционных болезней – сложная и до настоящего времени до конца нерешенная проблема. При выяснении его надо четко представлять, что он обусловлен ря-дом факторов, результат взаимодействия которых приводит к разви-тию той или иной степени выраженности инфекционного процесса. Эти факторы, с одной стороны, обусловлены возбудителем (патоген-ностью и антигенными свойствами), с другой – макроорганизмом, его иммунным, метаболическим и антиоксидантным статусом.

Литература. 1. Афанасьев И.Б. // Хим.-фарм. журнал.- 1985.- №1.-С.11-23. 2. Schraufstaffer I.U. et al.// Int. J. Tissue React. 1987.v.9, N.3.-P.317-324. 3. Меньщикова Е.Б. и др. Биохимия окислительного стресса (оксиданты и антиоксиданты).- Новосибирск,1994. 4. Маян-ский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.- Ново-сибирск,1989. 5. Wymann M.P. et al.// J. Biol. Chem.- 1999,v.284.-P.15829-15834. 6. Perez H.D.// Inflammation, 1990, v.4.-P.313-328.  7. Metinko A. P. et al.// J. Clin. Invest., 1992, v.90.- P.791-798. 8. Вольский Н.Н.  и др. // Цитология, 1988, т. 30.- С.898-902. 9. Владимиров Ю.А., Шерстнев М.П. Хемилюминесценция клеток животных. Итоги науки и техники. Биофизика.,1989,т. 24.-176 с. 10. Cohen M. S. et al. // J. Infect. Dis., 1992, v.166.- P.1375-1378. 11. Антипов А.Ю. Влияние эк-зотоксина токсического шока Staphylococcus aureus на процессы пе-рекисного окисления липидов в животном организме. Дисс. ... канд. мед. наук.- Ростов-на-Дону,1993.- 23 с. 12. Wang Y. et al.//J. Pharmac. Exp. Therap., 1996, v.277, № 2.- P.714-720. 13. Покровский В.И. и др. Иммунология инфекционного процесса., М., 1993.- 308 c. 14.  Шува-лова Е.П. и др.// Тер. архив, 1996, №11.- С.38-40. 15. Leib S.L. et al. // J. Clin. Invest., 1996, v.98.- P.2632-2639. 16. Broner C.W. et al.// Circulatory Shock, 1989, v.29, №2.- P.77-92. 17. Кашин А.С. и др.// Ве-теринария», 2003, №2.-С.37-42. 18. Крыжановский Г.Н. // Пат. фи-зиол. и экспер. терапия, 2002, №3.-С.2-19. 19. Абакян А.Р. и др. // Там же.- С.26-29, 20. Рыжикова М.А.// Клин. лаб. диагностика, 2001, №11.- С.3-4. 21. Рецкий М.И. и др //Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях. Матер. междунар. научно-практ. конф., Воронеж, 2002.- С.33-36. 22. Umezawa K. et al. // Infect. Immun., 1995, v.63.-P.4402-4408. 23. Kim Y.M. et al.//Infect. Immun.,1996, v.64.- P.3074-3080. 24. van Asbeck B.S // Appl. Cardiopulmo-nary Pathophys., 1991, v. 4.-P.127-137. 25. Грутман М.И. и др. // Врач. дело, 1992, №6.- С.122-124. 26. Suntres Z.E., Shek R.N.// Shock.,1996, v.6, №1.- P.857-864.  27.  Tebbe B. Wu. S. et al. // Invest. Dermatol., 1997, v.108.- P.302-306. 28. Mizgerd J.P., Brain J.D. // Microbiol., 1995, v.31, №2.- Р.124-128. 29. Нагибина М.В. и др.// Тер. архив, 1996, №11.- С.33-35. 30. Нонхибел Д. и др. Радикалы.- М., 1982.- 274с.

ROLE OF PROCESSES OF FREE RADICAL OF OXIDATION IN A PATHOGENESIS OF INFECTED DISEASE

Shachov A.G.

Russian Research Veterinary Institute of Pathology, Pharmacology and Therapy,

Voronezh, Russia

Pathogenesis of many communicable diseases - multiple complex and till now up to the end a unsolved problem. At finding - out it should be represented, that it is caused by series of the factors, the result of which interaction results in development of this or that degree of manifestation of contagious process. These factors, on the one hand, are caused by the microorganism (pathogenicity and antigenic properties), with another - macroorganism, his the metabolic and  the antioxidant status.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2020