ЭЛИМИНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВ ИЗ ОРЕАНИЗМА

Как только лекарственное вещество появляется в крови, начинают функционировать системы, освобождающие от него внутреннюю среду. Почки и желудочно-кишечный тракт, легкие и кожа, лактирующие молочные, слюнные и даже слезные железы — все принимают посильное участие в выбросе чужеродных соединений.

Главенствующее положение в процессе элиминирования занимают, конечно, почки, которые эволюционно приспособлены к очищению организма от шлаков. Они выполняют огромную работу, профильтровывая жидкую часть крови в сосудистых клубочках, а затем, тщательно отбирая нужные вещества, вместе с водой всасывают их в так называемых канальцах. Канальцы выстланы особым эпителием, который не только выполняет функцию реабсорбции (обратного всасывания) воды и различных метаболитов, но выделяет в просвет канальцев некоторые вещества, плохо поддающиеся фильтрации.

Почками выделяется подавляющее большинство лекарств и ядов. Растворенные в крови, они вместе с ней фильтруются в клубочках и попадают в канальцевый аппарат. Вещества белкового характера с большим молекулярным весом, глюкуро-ниды, сульфаты и некоторые другие продукты превращений лекарств, отдельные антибиотики (например, пенициллин) через клубочковые фильтры пройти не могут и выделяются ка-нальцевым эпителием. В канальцах часть неизмененного вещества подвергается обратному всасыванию и вновь поступает в общий кровоток. После фильтрации организм практически полностью покидают ацетилированные и метилированные производные лекарств и ядов, так как они не реабсорбируются.

Важное место в элиминировании лекарств из организма занимает и желудочно-кишечный тракт. Во-первых, здесь строения эндотелиальных клеток мозговых капилляров некоторые лекарства, введенные в организм обычными способами, вообще не могут достичь мозговой ткани. Причем эти же лекарства могут оказывать поразительные эффекты при непосредственном введении их в спинномозговую жидкость. Например, атропин (третичный амин) легко проникает в мозг и оказывает выраженное фармакологическое действие. Его четвертичное производное, метилсульфат атропина, не оказывает действия на центральную нервную систему, однако создает на периферии такие же холинолитические эффекты, как у атропина. Неостигмин, ингибитор холинэстеразы, активен только на периферии; а жирорастворимые фосфорорганические инсектициды и нейротропные газы, наоборот, легко проникают в мозговую ткань и вызывают судороги и центральную дыхательную депрессию, столь же хорошо выраженные, как и интенсивные ацетилхолиновые эффекты в периферической вегетативной нервной системе и в нервно-мышечных синапсах. При внутривенном введении допустимых доз норадреналин практически не проникает в мозг, тогда как его предшественник допамин, лучше растворимый в жирах, легко переходит в мозговую ткань, где превращается в норадреналин.

При непосредственном введении лекарственных средств в спинномозговую жидкость или в мозговую ткань можно наблюдать эффекты, совершенно отличные от тех, которые вызываются при обычном способе введения данного лекарственного препарата.

Все катехоламины — допамин, адреналин, норадреналин и изопреналин — вызывают подавление активности нейронов коры головного мозга. В настоящее время имеется много данных, указывающих на то, что норадреналин и адреналин, вводимые интравентрикулярно или интрацистернально с целью избежать прохождения через гематоэнцефалический барьер, вызывают поведенческую депрессию, в том числе у животных с незрелым гематоэнцефалическим барьером.

Серотонин (5-гидрокситриптамин) также оказывает депрессивное действие на большинство корковых нейронов. Закисле-ние или защелачивание плазмы крови влияет на ионизацию лекарств, а тем самым и на возможности их перехода через клеточную оболочку, что в значительной степени отражается на распределении некоторых лекарств между плазмой крови и мозговой тканью. С практической точки зрения очень важно, что путем изменения рН плазмы крови можно существенным образом повлиять на переход лекарств в мозговую ткань или на освобождение ее от токсических продуктов. Если, например, при отравлении барбитуратами временно сделать плазму крови более щелочной, чем спинномозговая жидкость (например, путем внутривенного вливания бикарбоната натрия), то фракция ионизированных барбитуратов в плазме повысится, а не-ионизированная фракция, соответственно, уменьшится. Таким образом, создается концентрационный перепад для неионизи-рованной формы лекарства от мозга к плазме крови, что приводит к передвижению барбитуратов из мозговых клеток наружу, т. е. к действительному «промыванию» мозговых клеток от яда. Вторым, не менее важным, эффектом подщелачивания является то, что благодаря ему повышается экскреция лекарства почками, так как ионизированные соединения очень мало реабсорбируются из канальцевой мочи.

Особенности плацентарного барьера определяются значительными различиями в переходе разных веществ из материнской крови в плод. Стероидные соединения (холестерол, прогестерон, эстрадиол, эстриол и др.) легко проходят через плаценту. Антибиотики (пенициллин, хлорамфеникол, тетрацйклины, стрептомицин) также появляются в крови плода, хотя гораздо медленнее и в очень различной степени. Однако очевидно, что через плаценту способны проходить тератогенные агенты разнородной химической структуры.

Важно учитывать многообразные функциональные свойства, присущие не только барьерным механизмам разных органов, но также барьерам разных отделов или функциональных систем какого-либо органа.

Существенным фактором, влияющим на распределение лекарств в организме, является их связывание с протеинами. Так, связывающие металлы глобулины — трансферрин и церуло-плазмин — сильно взаимодействуют с железом и, соответственно, с медью. Альфа- и бета-липопротеины в большой степени ответственны за связывание жирорастворимых молекул, в том числе молекул, имеющих огромное физиологическое значение (таких, как витамин А и другие каротиноиды, витамин D, холе-стерол, стероидные гормоны). Гамма-глобулиновые антитела вступают в специфическое взаимодействие с соответствующими антигенами (их взаимодействие с большинством лекарств, однако, считается незначительным [48]). Наиболее значительную роль в связывании лекарств играет альбумин — главный протеин плазмы (50% всего общего количества протеинов). Следует иметь в виду, что связывание лекарственных молекул с плазменными протеинами, как правило, легко обратимо.

У разных видов животных существуют отличия в возможностях плазменных протеинов, связывающих лекарства. Нечто похожее наблюдается также и среди людей. Возможно, что большой разброс в оптимальных терапевтических дозах многих лекарств, который приходится наблюдать у различных индивидуумов, в какой-то мере обусловлен индивидуальными различиями в связывающих свойствах протеинов, поскольку фармакологическую активность проявляет только не связанная с плазменными протеинами часть молекул лекарства.

Важно подчеркнуть, что связывание лекарств протеинами является существенным фактором в развитии лекарственной аллергии. Связывание низкомолекулярных веществ с протеинами приводит к появлению новых химических структур и кон-формаций белков. Изменяется антигенная природа протеинов. Введенное лекарство может стать детерминирующей группой в макромолекуле, формирующейся как комплексный антиген. Этот эффект необходимо понимать и учитывать при анализе возникновения аллергических реакций.

Составные части тканей (речь идет о кислых мукополиса-харидах, нуклеиновых кислотах и др.) также могут связывать лекарства.

Итак, лекарственное средство может многопланово взаимодействовать с биохимическими структурами в организме. Эффективность, вредность или безвредность препарата варьирует в широких пределах в зависимости от скорости разнообразных процессов, в которые вовлекается лекарство. Прогнозировать эффект с достаточной точностью удается только при учете многочисленных факторов, оказывающих влияние на его судьбу в организме. Одним из важнейших факторов, обеспечивающих безопасность фармакотерапии, является способность организма выводить чужеродные или избыточные дозы естественных веществ.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021