РЕЗОРБЦИЯ ЛЕКАРСТВ

Общеизвестно, что количество лекарства, находящегося в организме, всегда меньше количества резорбиро-ванного. Причина в том, что одновременно с резорбцией (всасыванием) происходит и элиминирование (выведение) лекарства (например, путем его непосредственного выведения органами выделения или превращения в малоактивные метаболиты).

В процессе резорбции лекарства должны преодолевать различные тканевые барьеры, при этом они подчиняются тем же физическим законам, что и при прохождении через простые ли-пидные мембраны: жирорастворимые вещества, вода и мелкие молекулы проходят довольно свободно, тогда как крупные гидрофильные молекулы могут проникнуть только при помощи специфических транспортных механизмов.

Лекарственные вещества могут проникать сквозь биологические мембраны различными способами:

¦ посредством диффузии;

¦ посредством облегченного транспорта, т. е. при помощи специфических переносных систем;

¦ путем везикуляции, пиноцитоза, фагоцитоза и пр. Диффузия — простое пассивное явление, приводящее к передвижению частиц из зоны с их большей концентрацией в зону с меньшей концентрацией. С транспортной точки зрения плазменные оболочки представляют собой слой липидов, с обеих сторон окруженный водой. Таким образом, следует учитывать три критических диффузионных барьера при переходе через биологическую мембрану изнутри наружу: водно-липидный, липидный и липидно-водный. Через биологические оболочки вода проходит без всяких затруднений. Это вызвано тем обстоятельством, что липидный слой мембраны не является непрерывным, а имеет поры размером 4-бА. Следовательно, разные вещества, размеры частиц которых меньше 4А, могут проникать через поры путем диффузии увлеченные осмотическим током или самостоятельно.

Слабые органические кислоты и щелочи проходят через клеточные оболочки легко, когда они неионизированы, и, наоборот, проходят трудно или вообще не проходят, когда ионизированы. Отношение ионизированной части каждой биологической системы к неионизированной зависит от рКа соединения (отрицательный логарифм константы диссоциации) и от рН среды. Отсюда проистекает значение этих показателей для резорбции, распределения и выведения лекарств из организма.

Облегченный переносными системами транспорт. Высокополярные молекулы, которые не могут пройти через поры, с легкостью проникают через плазменные мембраны. Их переход облегчается некоторыми компонентами мембраны, получившими название «переносных систем», с которыми они на какое-то время сочетаются. Системы переноса, характеризующиеся высоким сродством к молекуле, которую будут транспортировать, на близлежащей поверхности мембраны образуют с ней комплексную связь, а затем переносят через мембрану и передают другой пограничной поверхности мембраны [149]. Этот вид транспорта может быть отчасти ферментно катализированным (посредством пермеаз).

В ряде случаев системы переноса перемещают транспортируемое вещество в направлении его концентрационного градиента. Это происходит при облегченной диффузии, которая обеспечивает активное движение веществ через мембраны благодаря энергии клеточного метаболизма.

При обменной диффузии «переносчик» нагружается одной молекулой переносимого вещества, затем отдает ее противоположной стороне мембраны, где принимает на себя другую молекулу подобной структуры, для того чтобы перенести ее на наружную сторону мембраны. Таким образом, обменная диффузия не приводит ни к изменению концентрации молекул подобной структуры по обе стороны мембраны, ни к изменению осмотического давления. Этот вид активной диффузии наблюдается при системах переноса, которые функционируют в условиях, близких к насыщению. Обменная диффузия играет важную роль в понимании действия многих лекарств. Например, некоторые биологически высокоактивные амины, по-видимому, используют те же самые «переносчики», при помощи которых ионы калия проходят через клеточные мембраны. Проникая в клетку и используя одинаковую систему переноса, они могут обмениваться на К+, который при этом высвобождается из клетки. Принимая во внимание, насколько существенно значение точного равновесия ионов К+ и Na+ для поддержания нормальной функции клетки, нетрудно понять, почему некоторые из аминов вызывают резкие фармакологические эффекты посредством механизма обменной диффузии [79,144].

Под активным транспортом понимают связанный с расходом энергии процесс движения, при котором транспортировка осуществляется через мембрану в направлении, противоположном концентрационному градиенту, т. е. со стороны с меньшей концентрацией в сторону с большей концентрацией транспортируемого вещества. Поэтому активные транспортные системы называют еще «биологическими насосами». Использование активного транспорта можно рассматривать как одну из фундаментальных функций клетки. Например, клетки имеют высокую концентрацию К+ и низкую концентрацию Na+, в отличие от экстрацеллюлярного пространства, где эти ионы присутствуют в обратных отношениях. Мембраны свободно проходимы для обоих ионов, и их асимметричное распределение поддерживается постоянным «отсасыванием» Na+ изнутри наружу, а К+ — снаружи внутрь. Образование потенциалов в биологических мембранах также является результатом активного транспорта ионов и т. д. Источником энергии при активном транспорте является аденозинтрифосфорная кислота (АТФ).

Резорбция лекарств желудочно-кишечным трактом даже у здорового организма зависит от многих физиологических факторов: рН, вязкости и поверхностного напряжения секретов, наличия или отсутствия пищи, режима питания, качественно-количественного состава бактериальной флоры, кровоснабжения, моторики желудочно-кишечного тракта. Быстрое опорожнение желудка связано с быстрой резорбцией, тогда как замедленное опорожнение желудка приводит к медленной резорбции. Темпы опорожнения желудка представляют собой важный фактор при резорбции основных лекарств и других веществ, осуществляемой при помощи активного транспортного механизма в тонком кишечнике. Например, при всасывании Ь-3,4-диоксифенилаланина (L-DOPA) — предшественника дофамина, участвующего в синтезе норадреналина и адреналина, отмечается обратная взаимосвязь между временем опорожнения желудка и концентрацией сывороточной L-DOPA [48]. Кроме того, слизистая желудка может метаболизировать L-DOPA, причем терапевтическая неудача будет обусловливаться сочетанием замедленной резорбции, вызванной замедленным опорожнением желудка, и усиленного метаболизма лекарств в желудке. Богатая белками пища также способна снижать резорбцию L-DOPA ввиду совместного угнетения резорбции другими аминокислотами, освобождаемыми при гидролизе белков.

Предшествующий прием пищи является важным фактором, который может повлиять на резорбцию лекарства. J. I. Do-lusio и соавт. (цит. по: [48]) наблюдали понижение темпа резорбции салицилатов, барбитуратов, галоперидола и хлорпромазина у крыс, голодавших более 20 часов, причем показатели этого эффекта зависели от периода голодания. Вероятно, это происходит из-за того, что кровоснабжение кишечника во время голодания понижается (не исключены и другие факторы, влияющие на данный процесс, например изменения рН в желудке или кишечнике).

Ряд патологических состояний также может повлиять на резорбцию лекарств в пищеварительном тракте. У детей в лихорадочном состоянии наблюдали выраженное понижение резорбции железа из аскорбата железа [133]. Причина этого явления не выяснена, но можно предположить, что высокая температура тела вызывает рефлекторные изменения в кровотоке брюшных органов.

Принимая во внимание то, что многие лекарства (например, салициламид, хлорпромазин, пропранолол, изопреналин) во время резорбции подвергаются в кишечнике значительному метаболизму, можно ожидать существенных модификаций этого процесса в зависимости от вмешательства различных факторов. К примеру, некоторые лекарства метаболизируются кишечными бактериями, причем вследствие их значительных индивидуальных вариаций могут наблюдаться существенные различия в количестве резорбированного вещества.

При парентеральном введении лекарств их резорбция подчиняется влиянию различных факторов. Например, большое значение может иметь место внутримышечной инъекции. В частности, Meyer и Zelechowsky [143] наблюдали у людей достоверно более высокие концентрации лигнокаина в плазме после внутримышечной инъекции в руку, чем при введении той же дозы препарата в мышцу бедра. Средняя скорость резорбции отличалась в 2,2 раза. По-видимому, причиной наблюдаемого явления были различия кровоснабжения указанных мышечных групп. С этой точки зрения клинически важным может оказаться пример парентерального применения животным препаратов кальция. Все они имеют массу ограничений, в особенности те, которые вводятся парентерально. Наиболее безопасный препарат — глюконат кальция, его допустимо вводить внутрь, внутривенно и внутримышечно. Однако животные далеко не всегда нормально переносят его внутримышечное введение, как, скажем, при эклампсии сук или рахите щенков. В практике у собак отмечаются случаи образования на месте внутримышечного введения 10% -ного раствора кальция глюконата плотных, долго не рассасывающихся и болезненных припухлостей.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021