РЕЦЕПТОРНЫЙ МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ

За последние годы накоплено множество данных [37], которые позволяют понять химическую природу первичного фармакологического действия (процессов, происходящих между молекулами поступившего в организм лекарства и биологическим субстратом), представляющего собой стартовый момент для целого ряда других химических и физико-химических процессов в «активированной» первичным взаимодействием лекарства и рецептора биологической системе. То, как лекарственное вещество взаимодействует с живым субстратом, можно выяснить, лишь поняв характер первичного фармакологического действия, происходящего на молекулярном уровне. Благодаря бурному развитию медико-биологических наук, и в особенности фармакологии, были созданы реальные предпосылки для понимания первичной фармакологической реакции. Обособившаяся не так давно в отдельный раздел фармакологии молекулярная фармакология изучает сложные процессы, происходящие при взаимодействии лекарства с биологическими субстратами. С целью объяснения ре-цепторных механизмов действия лекарств была создана ре-цепторная теория.

Необходимо отметить, что биологические эффекты подавляющего большинства лекарств являются результатом первичного физико-химического взаимодействия между молекулой фармакологического агента (лекарства) и специфическими молекулярными комплексами, молекулами или частицами молекул биологической системы. Такие молекулярные структуры биологической системы называются рецепторами фармакологического вещества для данного специфического эффекта.

Понятие о рецепторах было введено в начале XX в. почти одновременно в двух весьма различных областях исследования [138]. Выдающийся немецкий исследователь Пауль Эрлих (Paul Ehrlich, 1854-1915), основатель химиотерапии, создал концепцию о стереоспецифическом приспособлении между антителами и антигенными субстанциями, взаимодействующих «подобно ключу и замку», для того чтобы объяснить высокую степень специфичности антител. Впоследствии он распространил эту концепцию на область химиотерапии с целью объяснить взаимодействие между синтетическими органическими соединениями и протозойными паразитами. Эрлих предположил, что все клетки имеют «боковые цепи», существенно важные для их жизнедеятельности, но состав и форма этих «цепей» отличаются в разных видах клеток, что допускает существование специфических «боковых цепей» в протоплазме уникальной химической и стерической структуры. По этой причине химио-терапевтические средства могут специфически связываться с «боковыми цепями» паразита, однако в то же самое время они почти не в состоянии взаимодействовать с «боковыми цепями» клеток организма хозяина. Эти гипотетические «боковые цепи» протоплазмы, которые, по мнению Эрлиха, имеют характер сульфгидрильных или аминогрупп и тому подобных, и с которыми, как он предполагал, вступают во взаимодействие химио-терапевтические лекарства, были названы им рецепторами.

Приблизительно в то же время английский физиолог Джон Ленгли (J. N. Langley, 1852-1925) установил, что если перерезать моторный нерв и оставить его дегенерировать, то еще имеется возможность химически стимулировать мышцу никотином, вводимым в ту область, где заканчивался нерв [138]. Введенное кураре блокирует действие никотина, однако и при наличии блокады, причем независимо от того, иннервирова-на или денервирована мышца, раздражение мышечных волокон электричеством вызывает ее сокращение. Эти наблюдения становятся понятны, только если согласиться, что как никотин, так и кураре оказывают влияние на субстрат, не являющийся ни мышцей, ни нервом. Когда с этим субстратом взаимодействует никотин, по некоему проводящему пути возникает мышечная контракция. Если же кураре связывается с этим субстратом, сократительная реакция не наступает, однако предотвращается его взаимодействие с никотином. Этому гипотетическому специализированному субстрату Ленгли дал название рецептивной субстанции. Своими работами Эрлих и Ленгли придали новое направление будущему развитию фармакологии. Действие лекарств предлагалось изучать в аспекте физико-химических взаимодействий лекарственных молекул, которым присущи определенные места действия. Утверждение Эрлиха о том, что лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами, оспариваемое в его время, сегодня выглядит банальной истиной.

Понятие рецептора, каким бы общим и неполным оно ни было, абсолютно необходимо на современном этапе наших знаний для понимания действия лекарственных веществ на молекулярном уровне [129].

Взаимодействие между лекарством и рецептором следует рассматривать как взаимодействие между молекулами лекарства и рецепторами, в ходе которого наступают различные изменения в этих молекулах [128].

1. Изменения в конформации и распределении зарядов молекул лекарства, которые делают его молекулу более реактивной. Они вызывают химические изменения препарата, и лекарство метаболизируется.

2. Изменения в конформации и распределении зарядов рецептора, приводящие к его активированию, которые дают начало ряду физико-химических реакций и, в конечном счете, вызывают соответствующий лекарственный эффект.

3. Если никаких существенных изменений ни в лекарственной молекуле, ни в рецепторе не наступает (а следовательно, отсутствует какое-либо действие), то соответствующие рецепторы выступают индифферентными местами связи и поэтому их называют еще «тихими рецепторами». В последнее время выяснили, что «тихие рецепторы» имеют существенное значение для действия лекарственных веществ. Они способствуют более мягкому действию лекарств на организм, связывая очень большое количество лекарственных молекул и затем медленно освобождая их в активной форме.

Для того чтобы какое-либо лекарство могло оказать эффективное воздействие на организм, его молекулы должны проявить специальный аффинитет (сродство) к определенным молекулам организма, т. е. к определенным рецепторам. Биологическая среда в месте расположения рецептора, так называемая биофаза, опосредует все влияния организма на рецептор и имеет исключительное значение для взаимодействия между фармакологическим веществом и рецептором, а также для характера стимула, зарождающегося в рецепторе.

С момента применения лекарства до возникновения соответствующего фармакологического эффекта в организме происходит ряд процессов, которые можно схематически представить следующим образом [43, 63, 64, 65].

1. Попадание лекарства в организм приводит к созданию определенной концентрации в биофазе, т. е. в непосредственном соседстве с рецепторами или, говоря точнее, в том участке биологической системы, где осуществляется взаимодействие с рецепторами. Эта концентрация зависит от дозы лекарства, а также и от ряда других факторов: способа введения лекарства, расположения рецепторов в организме, количества «тихих» рецепторов для данного лекарства, поверхностного напряжения, соотношения между диссоциированными и недис-социированными молекулами при определенном рН. Значение имеют и последствия биотрансформации лекарства, в одних случаях приводящие к биоактивированию (когда продукт метаболизма более активен, чем само лекарство) или, гораздо чаще, к инактивированию.

2. Присутствие фармакологического вещества в биофазе приводит к взаимодействию его молекул с рецепторами и, тем самым, к изменениям на уровне самого рецептора. Степень этих изменений зависит от концентрации лекарства в биофазе, от его сродства к рецептору, а также от присущей препарату активности. Результатом взаимодействия между лекарством и рецептором является формирование определенного стимула (выброса медиатора, изменения градиента концентрации ионов Na+, К+ и других электролитов, распределенных по обе стороны мембраны клетки и т. п.).

3. И наконец, стимул приводит к выраженному фармакологическому эффекту. Ввиду того что в целостном организме факторы, от которых зависит данный эффект, непрерывно изменяются, сам он тоже непостоянен. По этой причине в молекулярной фармакологии опыты проводят преимущественно на изолированных органах или культурах тканей, где есть возможность унифицировать условия.

Существенное значение для вступления какого-либо лекарственного вещества во взаимодействие с определенным рецептором имеет его аффинитет к соответствующему рецептору.

В этом случае взаимодействие лекарства с рецептором подчиняется закону действия масс. Для лекарственных веществ, возбуждающих рецептор, т. е. для агонистов, также важна способность вызывать специфический эффект после связывания с соответствующим рецептором. Следовательно, необходимо, чтобы некоторое лекарство проявило определенное сродство к данному рецептору, а также чтобы оно обладало специфичностью (внутренней активностью) для формирования необходимого стимула и, в конечном счете, появления лекарственного эффекта.

Описанные выше положения легли в основу теории, согласно которой до тех пор, пока какое-либо стимулирующее лекарство связано с соответствующим рецептором, возбуждение продолжает передаваться с интенсивностью, степень которой обусловлена присущей ему активностью. Кроме того, был предложен вариант рецепторной теории [150], основанной на том, что максимальная реакция может быть вызвана и тогда, когда только часть имеющихся рецепторов занята агонистом, из чего следует, что в нормальных условиях всегда присутствует обильное количество «резервных рецепторов». Было раскрыто свойство лекарства вызывать сильный стимул только при частичном взаимодействии с соответствующими рецепторами.

Вторая основная теория относительно взаимодействия между фармакологическим агентом и рецептором [145, 146] выдвигает в качестве главного критерия скорость осуществления взаимодействия между лекарственными молекулами и рецепторами (rate theory). Согласно этой теории, возбуждение возникает не за счет связывания рецепторов с молекулами лекарственного вещества, а за счет энергии самого процесса связывания. Уровень реакции на лекарство пропорционален темпу взаимодействия молекул лекарственного вещества с рецепторами. При использовании этой теории понятия агонистов и антагонистов сохраняются, только их различие определяется величинами константы (скорости) диссоциации. Чем больше эта константа, тем более сильным агонистом является вещество, и наоборот, — чем она ниже, тем более сильными антагонистами оказываются вещества.

Экспериментальные исследования и клинический опыт все с большей убедительностью доказывают, что лекарства очень редко проявляют строгую избирательность взаимодействия с определенным видом рецепторов. Весьма часто наблюдается, что определенный вид рецепторов, в сущности, взаимодействует с широкой гаммой биологически активных лекарственных веществ, среди которых нередко нельзя установить никакой близости в их основной фармакологической и химической характеристике [130, 131]. Вряд ли существует лекарство, обладающее только одним-единственным эффектом. Примеров такого рода можно привести много. Так, некоторые производные фенотиазина вступают во взаимодействие как с адрено-, так и с холинорецепторами; ипрониазид и другие ингибиторы моно-аминооксидазы (МАО) блокируют освобождение норадреналина из адренергических волокон, чем объясняется их эффект при гипертонии и т. д. Мало того, некоторые препараты обладают прямо противоположными фармакологическими эффектами. Общеизвестный классический пример — опий, в состав которого входят спазмолитик (папаверин) и алкалоид спастического действия (морфин). Другой пример разнонаправленного действия одного вещества — это четвертичные аммониевые основания, которые являются обратимыми ингибиторами холин-эстераз и блокаторами холинорецепторов [57]. В частности, атропин широко известен и используется в практике как классический холинолитик, однако в тени остается его отчасти анти-холинэстеразное действие, за счет которого препарат может обладать неким холиномиметическим эффектом (который, правда, скрадывается основным действием атропина); аналогичный эффект имеется и у нейролептиков фенотиазинового ряда (например, у аминазина) [57, 70].

Известно, что в организме наблюдается большое разнообразие серотониновых рецепторов: Д-серотониновые рецепторы, расположенные в гладких мышцах (блокируются феноксибен-замином и гидрированными алкалоидами спорыньи); М-серо-тониновые рецепторы (блокируются морфином), находящиеся в нервных элементах [129, 130], и Т-серотониновые рецепторы (блокируются типиндолом), в ответ на раздражение которых возникает коронарный рефлекс [48,133]. Ряд исследователей [48, 130, 131] показали, что серотониновые рецепторы блокируются многими веществами, принадлежащими к разным фармакологическим группам. Это позволяет допустить, что се-ротонин реагирует не только с одним или двумя строго специфическими рецепторами, а с целой группой рецепторов, с настоящей рецепторной ассоциацией. Наряду с предположением о существовании «серотониновой рецепторной ассоциации», способной вступать в реакцию с множеством различных лекарственных веществ, следует учитывать и, так сказать, «мульти-потентность» единого серотонинового рецептора. Вместе с тем нужно подчеркнуть, что имеется очень много «полирецептор-но действующих» фармакологических веществ [67, 114, 126].

Таким образом, имеются все основания полагать, что эффект взаимодействия определенного, избирательно действующего фармакологического агента и рецепторов в значительной степени определяется соотношениями между элементами одной или нескольких рецепторных ассоциаций, динамически изменяющимися в ходе метаболических процессов. Это может послужить основой для возникновения индивидуальных особенностей фармакологических действий и эффектов.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021