МЕХАНИЗМЫ ДЕЙСТВИЯ ЛЕКАРСТВ. МЕТАБОЛИЗМ

Любой лекарственный препарат после того, как был резорбирован, а затем распределен по средам организма, как правило, подвергается определенным превращениям или в ряде случаев покидает организм в неизмененном виде. Это довольно естественно, ибо макроорганизм является многокомпонентной химически активной средой, в которой одномоментно протекает множество реакций синтеза, распада, обратимых и необратимых превращений. Все «нужное» организм пытается сохранить (накопить), все «лишнее» — разрушить, нейтрализовать, выкинуть. Сделать все чужеродное (в т. ч. большинство лекарств) безвредным — задача, с которой организм справляется с помощью специфических химических реакций, таких как дезаминирование, метилирование, глюкуро-низация и др. Совокупность химических превращений, которые претерпевает любое вещество с момента поступления и вплоть до выведения из организма, можно определить как процесс его метаболизма.

Дезаминирование — процесс, при котором особые ферменты (дезаминазы) отщепляют аминогруппу (-NH2) от химических соединений (лекарственных средств, ядов), имеющих ее в боковой цепочке своей молекулы. В отличие от восстановления или окисления продукты дезаминирования значительно менее токсичны. Обычно они полностью утрачивают способность влиять на те или иные структуры организма.

Важно понять, можно ли такого рода трансформацию чужеродных соединений рассматривать как обезвреживание.

Если иметь в виду исходное вещество, то при дезаминирова-нии его токсичность действительно понижается, оно обезвреживается, однако при этом организму все же наносится некоторый вред. Ничего удивительного в этом нет. При отщеплении аминогруппы образуется аммиак (NH3), ядовитость которого весьма велика. Недаром в процессе эволюции в тканях развились особые, весьма сложные процессы связывания аммиака для того, чтобы не допустить его образования в свободном виде. При обмене веществ в обычных условиях в организме могло бы образоваться довольно много аммиака, но он весь надежно акцептируется некоторыми аминокислотами. Дезаминирование лекарств приводит к образованию дополнительного количества аммиака, и если мощности систем, утилизирующих его, не хватает, то начинается самоотравление тканей аммиаком, хотя его появление — это следствие процесса обезвреживания (!).

Следующая большая группа путей превращения лекарств (или ядов) в организме объединяется под названием синтетических, или конъюгационных. Конъюгация заключается в присоединении к исходному соединению в тканях каких-либо веществ. Образующиеся продукты лишены не только специфической активности, но и токсичности. Открытие синтетических путей биотрансформации послужило основанием для вывода о детоксикационной направленности процессов превращения лекарственных препаратов в организме.

Одним из самых распространенных способов обезвреживания ядов путем конъюгации является образование соединений глюкуроновой кислоты (глюкуронизация). Глюкуроновая кислота, представляющая собой окисленную глюкозу, широко используется в обмене веществ для синтеза гепарина, гиалуро-новой кислоты и других соединений, которые образуют необходимые для организма вещества. Весьма важна ее роль и при выделении ядовитых продуктов обмена. Глюкуроновая кислота по мере надобности образуется из глюкозы, и недостатка в ней организм не испытывает. Это соединение может связываться с самыми разными лекарственными препаратами, превращая их в вещества, лишенные токсичности, хорошо растворимые и быстро выделяющиеся из организма.

Примерно так же можно охарактеризовать конъюгацию с серной кислотой. Последняя принимает участие в синтезе многих составных элементов тканей и образуется в количествах, достаточных для удовлетворения потребности организма, — неважно, идет ли речь об обезвреживании лекарств и ядов или об обмене веществ. Эфиры серной кислоты обладают очень хорошей растворимостью и практически нетоксичны.

Лекарств, в превращении которых участвует серная кислота, намного меньше, чем трансформирующихся в глюкурони-ды. При помощи серной кислоты получают сложные эфиры (и таким образом обезвреживают спирты и фенолы), а глюкуроновая — сложные эфиры, пептидные связи и др. Поэтому-то она способна связываться не только со спиртами или фенолами, но и с аминами.

Кроме глюкуроновой и серной кислот, для обезвреживания лекарств организм часто использует самую простую аминокислоту — глицин. Продукты конъюгации с ним называют уровыми кислотами, так как они выделяются с мочой. Глицин — заменимая аминокислота, в которой организм недостатка не испытывает, поскольку может синтезировать ее по мере надобности.

Когда в моче нашли похожие, но содержащие серу продукты превращения лекарств, их, в отличие от уровых, назвали меркаптуровыми1 кислотами (от лат. mercurium captans — связывающий ртуть). Позже выяснилось, что в состав меркаптуровых кислот входит серосодержащая аминокислота цистеин. Цистеин относится к незаменимым аминокислотам, а это означает, что потребность организма в нем должна покрываться постоянным поступлением извне. Если организм получает цистеина недостаточно, может развиться, а точнее, обязательно развивается, болезненное состояние. По этой или иной причине цистеин не часто используется для обезвреживания ядов (во всяком случае, реже, чем глюкуроновая и серная кислота,

1 Меркаптаны (тиолы) — сераорганические соединения, содержащие п молекуле меркаптогруппу (сульфгидрильную группу). Исторически так сложилось, что сам термин объясняется через ртуть, поскольку тиоловые группы ферментных систем являются антагонистом и основной мишенью ртути (паров, ионов металла) в организме.

а также глицин). Зато с его помощью детоксицируются вещества, которые никаким другим способом трансформировать не удается (например, галогенизированные углеводороды типа бромбензола — боевого отравляющего вещества, применявшегося во время Первой мировой войны).

Другая незаменимая аминокислота, широко используемая и как лекарственное средство, и как кормовая добавка, — ме-тионин — также может привлекаться для процессов биотрансформации в тканях. Метионин способен отдавать метильную группу, т. е. является донором метильных радикалов (-СН2). Его биологическая роль заключается в обеспечении этими группами синтетических процессов, протекающих в организме. Достаточно сказать, что синтез ядерного вещества клеток не может нормально протекать при дефиците метионина. Многие яды и лекарства с помощью метионина присоединяют метальный радикал — метилируются (метилирование). При метилировании возникает новое вещество — метильное производное, которое по своим фармакологическим свойствам значительно отличается от исходного соединения. При этом токсичность образовавшихся метаболитов снижается; однако имеется целый ряд веществ, ядовитость которых возрастает при присоединении метильной группы. Впрочем, важно не только изменение токсичности лекарства. При обычных условиях в организме хватает метионина для обменных процессов. Когда какой-либо яд или лекарство, метилируясь, забирает из обменного фонда организма метионин, может развиться недостаточность этой аминокислоты, что проявляется весьма тяжелыми симптомами и напоминает авитаминозы. Из мелких домашних животных наиболее чувствительны к недостатку метионина кошки.

В начале 50-х гг. XX в. японские исследователи предложили для лечения туберкулеза у людей новое средство — этиона-мид. Это вещество избирательно и очень сильно действовало на возбудителей туберкулеза. Было установлено, что этионамид в разведении 1:1000 прекращает рост и деление туберкулезных бактерий, одновременно подавляя рост и размножение даже тех микробов, которые потеряли чувствительность ко всем остальным известным на тот момент противотуберкулезным препаратам (стрептомицину, фтивазиду и другим производным гидразида изоникотиновой кислоты, параминосалициловой кислоте, тибону и др.). Применение этионамида в клинике также подтвердило его высокую активность. Больные с тяжелой туберкулезной интоксикацией, которым уже не помогали ни стреитомицины, ни другие вещества, при приеме этионамида начали чувствовать себя значительно лучше. Однако, к удивлению клиницистов, через некоторое время на фоне ликвидации или ослабления симптоматики туберкулеза у них появились некоторые новые симптомы, которые не укладывались в картину туберкулезного процесса. Состояние больных резко ухудшалось. Когда же им назначили метионин, вновь наступило улучшение. Позже выяснилось, что этионамид в организме метилируется, и загадка разрешилась: если вещество в организме метилируется, требуются дополнительные количества метионина, иначе развивается дефицит этой аминокислоты, проявляющийся симптоматикой, которая так удивила опытных японских фтизиатров.

Другой синтетический способ превращения чужеродных соединений в организме реализуется путем ацетилирования — присоединения остатка уксусной кислоты к молекуле лекарства или яда. Хорошо известно, что все углеводы, жиры и две трети белков, поступающих в организм, в процессе метаболи-зации образуют уксусную кислоту. Это количество с избытком покрывает потребности организма. Легко предположить, что и процессы ацетилирования чужеродных соединений (биотрансформации) также полностью обеспечиваются ацетатом. Примитивный расчет показывает, что для ацетилирования у человека суточной дозы, например, сульфадимезина (7 г) достаточно всего 1,5 г уксусной кислоты (согласно закону эквивалентов). Может ли сказаться на течении обменных процессов изъятие из метаболического фонда 1,5 г ацетата? Конечно, нет. Полтора грамма — это лишь 0,4% общего (суточного) количества уксусной кислоты в организме. Тем не менее, при введении больших доз лекарств, трансформация которых осуществляется ацети-лированием, развиваются осложнения, вызываемые, по-видимому, именно недостатком ацетата.

Противоречие исчезает, если учесть, что уксусная кислота как активный ацетат представляет собой сложное соединение ацетата с коэнзимом ацетилирования и принимает участие во всех реакциях в организме. Коэнзим ацетилирования (Ко-А) состоит из нескольких компонентов, один из которых — витамин Вз, или пантотеновая кислота, — в организме не синтезируется и должен поступать вместе с пищей. При интенсивном ацетилировании чужеродных веществ (лекарств) возможные осложнения будут зависеть не от дефицита уксусной кислоты, а от недостатка коэнзима. Ко-А — непременный участник (на различных стадиях) почти всех обменных процессов. Особую роль он играет при образовании ацетилхолина — одного из ведущих медиаторов, обусловливающих контакт нервных клеток между собой и обеспечивающих передачу возбуждения с нервных окончаний на клетки исполнительных органов. Если образование ацетилхолина будет затруднено (а это может случиться при интенсивном отвлечении Ко-А лекарствами или ядами), появляются различного рода осложнения, в первую очередь со стороны нервной системы.

Еще один путь биотрансформации, который обязательно нужно отметить, — гидролиз. Ферменты, управляющие этим процессом, образуют класс гидролаз. Они расщепляют лекарства, яды и, в первую очередь, конечно же, пищевые продукты (жиры, белки, крупномолекулярные углеводы), а также различные метаболиты. Гидролитическому разрушению подвергаются как раз те чужеродные вещества, в структурном строении которых имеются связи, характерные для жиров (сложноэфирные связи), белков (пептидные связи) и углеводов (гликозидные связи). Естественно, что образующиеся при подобной биотрансформации вещества по своему химическому строению совершенно непохожи на исходные, а их токсичность может варьировать в очень широких пределах — как в сторону увеличения, так и в сторону уменьшения.

Далеко не все гидролазы могут катализировать распад чужеродных соединений. В этом процессе участвуют лишь ферменты с низкой специфичностью, т. е. эволюционно приспособленные к атаке гидролитически уязвимых связей (слож-ноэфирной, пептидной, гликозидной), независимо от строения компонентов, объединенных данной связью в молекулу. Такими ферментами особенно богат желудочно-кишечный тракт.

Многие лекарства при введении через рот не создают в крови (и следовательно, и в месте первичной фармакологической реакции) достаточной для проявления своего действия концентрации: эти препараты разрушаются гидролазами пищеварительного канала, поэтому вводить их приходится только парентерально. В качестве примера можно назвать инсулин — гормон поджелудочной железы, регулирующий углеводный обмен. Он имеет строение белка и при введении в желудок будет распадаться на составляющие его аминокислоты (как и любые другие белки). Поэтому больным, страдающим диабетом, к сожалению, его вынуждены вводить только в виде инъекции.

Для клинической практики очень большое значение имеет удлинение сроков действия лекарства. Ряд препаратов (например, бициллины), которые способны создавать депо на месте введения, можно вводить реже. Имея возможность управлять скоростью процессов биотрансформации, легко удлинять или укорачивать действие препаратов. Последнее весьма важно для терапии отравлений, которая проводилась бы более эффективно, поскольку ускорение обезвреживания различных ядов способствует быстрому снижению их концентраций.

Несколько слов о предупреждении осложнений, связанных с превращением лекарств. Совершенно ясно, как бороться с реакциями, возникающими вследствие дефицита нужных для организма метаболитов. Лекарства, биотрансформация которых требует метионина, цистеина и других незаменимых веществ, следует назначать в сочетании с последними. При этом, правда, ослабляется эффективность самих лекарств, так как ускоряется их обезвреживание. В отношении остальных осложнений, имеющих то же происхождение, невозможно дать универсальных рекомендаций. Появление метаболитов, более токсичных, чем исходное лекарство, заставляет искать новые производные, биотрансформация которых пойдет по пути, исключающему образование токсичных соединений. В настоящее время создателям нового лекарственного средства необходимо представить данные по биотрансформации препарата прежде, чем они получат разрешение на его применение. Радикальное решение проблемы видится в управлении биотрансформацией.

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021