ИСТОРИЧЕСКАЯ СПРАВКА И ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ

Фармакология (от гр. «фармакон» — лекарство и «логос» — учение) как самостоятельная медицинская дисциплина зародилась в эпоху Средневековья на стыке химии и биологии. Однако уже на заре цивилизации люди располагали сведениями о лечебных и ядовитых свойствах природных веществ, добытыми благодаря наблюдениям над их практическим употреблением.

Много тысяч лет существуя на Земле, человек обходился без антибиотиков, гормонов, нейролептиков, транквилизаторов и других известных современной науке средств, применяя для борьбы с болезнями лишь то, что давала природа. Этот опыт по крупицам передавался из поколения в поколение, постепенно формируя определенные представления и традиции в назначении и применении лекарственных средств. Ценные сведения, столь необходимые для понимания сущности медикаментозного лечения, собирались и накапливались, преодолевая мистицизм и заблуждения, сопротивление знахарей и колдунов. И, конечно же, рациональное и абсурдное так же уживались в народной медицине, как соседствуют порой и сегодня во врачевании научно обоснованном.

Первые описания фармакологических свойств растений пришли в научную медицину из народной практики. Пожалуй, наиболее наглядно это происходило в России XVI-XVII вв. В те времена Аптекарский приказ — своеобразное министерство здравоохранения царского двора — имел обыкновение рассылать по городам и весям распоряжения о сборе местных лекарственных трав и кореньев. Особенно ценились лекарственные травы Сибири. Местные воеводы получали из Москвы специальные наказы, «чтобы знающим людишкам сыскивать для лекарственных составов и настоек травы и иные вещи». Собранные травы приказано было в запечатанном виде отправлять в столицу, снабжая сборы этикетками с обозначением лекарств. Кстати говоря, из десятков миллионов известных в настоящее время биологически активных химических соединений в медицинской практике взято на вооружение только несколько тысяч препаратов.

Использование или неиспользование какого-либо вещества в качестве медикамента во многом зависело от решения, что считать лекарством, а что — ядом. Этот вопрос при всей кажущейся простоте вызывал бурные споры на протяжении столетий. Многие препараты периодически объявлялись то лекарствами, то страшными ядами; причем снадобья типа толченого мела могли цениться на вес золота.

В древности лекарства и яды даже обозначались одним и тем же словом. С течением времени древнегреческое слово «фар-макон» (Гораций в своих одах называет волшебниц, которым были доступны тайные свойства ядов и лекарств, фармакида-ми) и древнерусское— «зелье» приобрели однозначный смысловой оттенок ядовитого вещества, а лекарства получили наименование «снадобий» (отсюда произошли «снадобница» — аптека и «снадобник» — аптекарь). Подробное описание действия ядов приводится в сочинении Диоскорида, известном как «De materia medica», уже в I в. и. э., а немногим позднее знаменитый врач Клавдий Гален предпринимает одну из первых попыток их классификации.

Позже яды стали называть именами мифологических персонажей. Так, в греческой мифологии судьбой человека управляют три богини: Клофо, Атропа и Лахезис. В одной из скульптурных композиций они изображены в образе юных дев. Клофо, увенчанная плодами, в одной руке держит веретено, в другой — нить человеческой жизни, которую мрачная и неумолимая Атропа в венке из скорбного кипариса собирается перерезать, а Лахезис вынимает из урны шар, чтобы предначертать на нем судьбу человека. По имени злой Атропы и был назван один из сильнейших ядов — атропин, содержащийся в к | шсавке и белене. Кстати говоря, история хранит немало тайн, снизанных с использованием ядовитых свойств продуктов минерального, растительного и животного происхождения. Древнеримский историк Гай Светоний Транквилл описал технологию приготовления ядовитых зелий и способы их применения. И «Жизни двенадцати цезарей» он сообщает, что Нерон, проел а пившийся своей жестокостью, серию злодейских убийств начал с отравления в 54 г. н. э. своего предшественника — императора Клавдия. Белые грибы тиран всегда называл с тех пор «нищей богов», потому что именно в блюдо с ними Клавдию подмешали отраву. Нерон не был зачинщиком этого убийства, но «знал о нем и не пытался этого скрывать». Подобным же образом он расправился с Британиком, которого опасался как возможного претендента на престол. Получив яд от известной поставщицы зелий для царского двора Лукусты, Нерон велел rj рислуге подмешать его в пищу соперника. Однако доза оказалась недостаточной, и Британии отделался расстройством желудка. Тогда жестокий правитель Рима велел Лукусте приготовить более сильную отраву. Та исполнила просьбу и в его присутствии испытала «улучшенное снадобье» на козле, который околел в муках лишь через пять часов. После повторного упаривания дьявольское зелье дали поросенку, и тот погиб на месте. Лишь после этого Нерон приказал подать отравленное блюдо и поднести его обедавшему с ним Британику. После первого лее глотка тот упал замертво. За это злодеяние император-убийца пожаловал Лукусте богатые поместья и разрешил иметь «учеников», что не избавило ее от участи быть впоследствии казненной. Яды использовались и для наказания преступников. Исполнение приговора при помощи одного из таких «карающих снадобий» описано учеником Сократа Платоном, ставшим свидетелем смерти любимого учителя, несправедливо приговоренного к смертной казни.

В Калабаре (Нигерия) с древних времен для вершения суда над обвиненными в колдовстве использовались семена лианы I'hysostigma venenosum: обвиненному публично предлагали съесть некоторое количество этих семян, по внешнему виду напоминающих фасоль (отсюда их название — «судилищные бобы»). Если испытание завершалось рвотой, то человека оправдывали; если же он умирал, то его осуждение считалось справедливым. Этот простой, но жестокий способ судопроизводства основывался на психологии подсудимого. Дело в том, что человек, считавший себя невиновным, съедал бобы уверенно и быстро, в результате чего развивалась рвота. Виновные ели бобы осторожно и медленно; чаще всего это приводило к тому, что у них не появлялась рвота, яд полностью всасывался в кровь и наступала смерть.

Применение ядов в качестве орудия убийства приобрело поистине широкий размах в Средние века, когда человечество сделало несложный, нестрашный вывод: «Яд труднее распознать, чем врага». Папа Александр VI и его сын Цезарь Борджиа с помощью ядов избавились от многих политических противников, пополнив папскую казну их имуществом. О многочисленных случаях использования ядов в преступных целях красочно повествуют в своих произведениях Ф. Шиллер и А. Дюма, Данте и М. Булгаков. Перед читателем проходит длинная вереница отравителей и их жертв: короли, принцы, придворные, служители культа и члены их семей. Мотивы убийств были самыми разными: политическая интрига, личная месть, корыстолюбие и др. Число жертв порой исчислялось десятками и даже сотнями. Так, в XVIII в. худенькая неаполитанка Тоффа-на вошла в мировую историю как отравительница, по ее собственному признанию, более 600 человек. Знаменитая аква Тоффана — водный раствор соединений мышьяка. Мышьяком был отравлен французский математик Ж. Кондорсе, английский поэт Г. Честертон. Не исключено, что и Наполеон безвременно покинул «свою последнюю обитель» — остров Св. Елены — не без помощи тайных представителей Священного союза, которые могли, проникнув в окружение свергнутого императора, добавлять в его пищу яд (анализ обнаружил в останках Наполеона повышенное содержание мышьяка) [19].

Если после этой подборки фактов задуматься над тем, ядом или лекарством является мышьяк, мысли приходят самые грустные. А между тем не только змеиный и пчелиный яды, но и мышьяк используется в медицине. Дурман и белена, орех св. Игнатия и стрельный яд кураре, красавка и наперстянка, спорынья и аконит, стрихнин и сулема, а также многие другие иды использовались ранее (хотя иногда далеко не в «лечебных» болях и применяются в качестве лечебного средства до сих пор.

Граница, разделяющая яды и лекарства, весьма призрачна. Почти каждое лекарство при определенных условиях может оказывать ядовитое действие, а многие яды обнаруживают целебные свойства и применяются как лекарства. Условность границы между ними объясняется общим способом их действия на организм, поскольку действие определенного вещества и в качестве лекарства, и в качестве яда реализуется одними биохимическими механизмами.

Формальным, но достаточно важным и нерешенным вопросом возникновения осложнений, наблюдаемых в связи с лекарственной терапией, является вопрос о номенклатуре лекарственных средств. В медицинскую практику довольно прочно вошел термин «лекарственная болезнь» (употребленный впервые Е. А. Аркиным [11] для обозначения тяжелых дерматитов при втирании ртутной мази в кожу) как наиболее удобный. Наряду с этим используются и другие термины: ятрогенные заболевания1 (в широком смысле), поражения лечением, болезни прогресса медицины, болезни медицинской агрессии, патология терапии и др. Из-за обилия определений и по ряду других причин практикующие специалисты воздерживаются от принятия термина «лекарственная болезнь» в качестве общепризнанного. С одной стороны, в большинстве случаев лекарство не является возбудителем болезни, и отсюда проистекает нежелание приписывать ему качество этиологического болезнетворного фактора. С другой — ясно, что к нежелательным последствиям приводит, за небольшими исключениями,

1 Термин «ятрогенные заболевания» был введен для обозначения психогенных расстройств, возникающих как следствие деонтологических ошибок (неосторожных высказываний или необдуманных действий) медицинских работников. В наши дни наблюдается устойчивая тенденция его расширительного толкования. Многие специалисты, особенно за рубежом, относят к ятрогенным заболеваниям патологию, возникающую в результате не только дентологических ошибок, но и любых действий врача, наносящих вред здоровью пациента (от осложнений неправильно про-педенной манипуляции или процедуры до возникновения так называемой лекарственной болезни), т. е. любые отрицательные последствия медицинского вмешательства не лекарство само по себе и даже не побочные эффекты от его применения, а сложное взаимодействие лекарства с организмом. Во всяком случае, не следует забывать, что лекарственные средства успешно применяются, а лекарственные поражения возникают только в организме, уже заболевшем той или иной болезнью. Именно это обстоятельство в значительной мере отличает обусловленную лекарствами патологию от всей остальной. Этим же объясняется большой полиморфизм проявления лекарственной патологии, что еще более затрудняет дифференциальную диагностику и создает трудности для рассмотрения данного заболевания как единого процесса.

Каковы основные побочные феномены, которые наблюдаются при лечении лекарствами, и каковы механизмы их возникновения?

Прежде всего, лекарственные средства могут изменить клинические проявления и генез основного заболевания, по поводу которого они назначены (в особенности при лечении антибиотиками и другой антибактериальной терапии). Эти изменения выражаются различно. В одних случаях наступает хронизация процесса с наступающей затем устойчивостью к терапии; в других — изменяются соотношения между разными клиническими формами; в третьих — к основному заболеванию в результате лекарственной (антимикробной!) терапии присоединяются иные инфекции, какой является, например, лекарственный канди-доз; в-четвертых, может развиться совсем новое, «индуцированное» заболевание.

Лекарственная болезнь возникает преимущественно в организме, предварительно пораженном основным заболеванием. Основное заболевание способно изменить реактивность организма, а это, в свою очередь, может вызвать неожиданные эффекты при применении того или иного лекарственного средства.

Возможные вариации сочетания во время болезни и лечения пациента этих двух параметров — свойств лекарства и изменяющихся особенностей болеющего организма — беспредельны.

В связи с этим очень велика также вероятность возникновения лекарственных поражений: от едва уловимых клиничешейх и лабораторных сдвигов до возникновения тяжелых болезненных состояний.

Как бы ни были многочисленны проведенные до сих пор 11 аблюдения и исследования лекарственных болезней и обуслов-л ивающих их механизмов, некоторые вопросы все еще остаются пеподнятыми, невыясненными, дискутируемыми или различно т рактуемыми. Этим объясняется сложность классификации лекарственных поражений. Два основных подхода, принятых в отдельных клинических специальностях, — этиологический и клинически описательный — трудно применимы, если идет речь о лекарственных поражениях вообще.

В основе существующих ныне классификаций чаще всего лежит патогенетический принцип.

На I Международном симпозиуме, посвященном побочным действиям лекарств, была предложена следующая классификация лекарственных поражений (цит. по: [48]).

1. Передозировка.

2. Непереносимость.

3. Побочные явления.

4. Вторичные действия.

5. Идиосинкразия.

6. Аллергические реакции (абсолютные и относительные; специфические и неспецифические).

На аналогичном принципе основана классификация Di Ма-tei (цит. по: [48]).

1. Абсолютная и относительная передозировка.

2. Непереносимость (повышенная чувствительность).

3. Прямые побочные явления, вызванные непосредственным фармакологическим воздействием.

4. Вторичные эффекты (например, нарушение кишечной флоры при лечении антибиотиками).

5. Идиосинкразия (врожденная сверхчувствительность).

6. Аллергические гиперергические реакции (приобретенная сверхчувствительность).

При разработке классификации лекарственных поражений необходимо иметь целью направить внимание практикующего врача на частоту и различные возможности возникновения осложнений при лекарственной терапии; описать по возможности более полно разные виды лекарственных поражений, помочь их распознаванию, профилактике и лечению.

Каждый орган и каждая система организма могут быть и проводником, и непосредственной точкой приложения лекарственного поражения. Расщепление и обезвреживание лекарственных средств происходит в той или иной форме и степени в каждой клетке организма. Большинство современных лекарственных средств обычно поражают более одного органа, так как многие органы являются фармакологическими мишенями, которые реализуют то или иное действие препарата. В то же время динамика этих поражений может существенно изменяться по локализации, выраженности и исходу. Наблюдаются различные как по времени, так и по виду и частоте лекарственные поражения, которые на каком-либо этапе своего проявления могут локализоваться исключительно (преимущественно) и наиболее ярко в конкретном органе или системе. Это зависит от характера заболевания, по поводу которого проводится данное лекарственное лечение; от лекарственных средств, обычно применяемых при определенных болезнях; от последовательности пути, по которому данное лекарство вступает в контакт с разными органами и системами организма; от физиологической специфики различных тканей организма.

Любой организм — это совокупность функционально связанных тканей, образованных множеством специализированных клеток. В свою очередь, клетки содержат ряд веществ, каждое из которых состоит из молекул, отличающихся качественным и количественным составом, а также порядком расположения атомов. Таким образом, существует несколько уровней строения организма: тканевый, клеточный, молекулярный — и каждый из них может быть ответственным за действие лекарства.

Достаточно хорошо известны уровни взаимодействия практически любого вещества с организмом. Лекарственный препарат (яд) вступает в связь с веществом клетки (клеток) и изменяет его химическое строение временно или необратимо. Таким образом, чужеродное химическое вещество, каким, как правило, является подавляющее большинство фармакологических средств, связывается с биологическим веществом почти так же, как это имело бы место in vitro, т. е. идет банальная химическая (биохимическая) реакция. Исключение составляют гомеопатические средства и некоторые другие препараты в сверхмалых дозах (при их использовании включаются энерго-и нформационные механизмы воздействия на организм).

Например, если на кожу или слизистую оболочку капнуть сильную кислоту (например, серную, соляную, азотную), наблюдается прижигающий эффект, который объясняется свертыванием клеточных белков кожи или слизистой оболочки под влиянием кислоты. Кислота будет вызывать свертывание белка (коагуляцию) и в пробирке. Точно так же будут действовать и растворы солей тяжелых металлов, например ртути, свинца, серебра, висмута и т. д. В приведенных случаях речь идет о прямой химической реакции между ядовитым веществом и белком.

Химические реакции протекают в соответствии с определенными закономерностями, например законом действующих масс, согласно которому скорость реакции зависит от концентрации участвующих в ней реагентов: чем выше концентрация, тем быстрее реакция; или законом эквивалентов, утверждающим, что отношения масс (количеств) веществ, вступающих в химическое взамодействие, равны или кратны их эквивалентам.

Естественно, взаимодействие лекарства с организмом подчиняется тем же законам. Если лекарство действует, образуя связи с каким-либо клеточным веществом, значит, эффективность лечения зависит не от его общего количества в организме, а от концентрации в том месте, где происходит связывание (закон действующих масс). Если лекарство не действует, значит, его концентрация недостаточна для образования связей с нужным количеством клеточного вещества. В то же время, если действие лекарства очень сильное и превышает необходимый терапевтический уровень, это означает, что его концентрация велика и слишком большое количество клеток приняло участие в связывании лекарств.

Связывание может быть ковал ентным, ионным (химическая реакция) или водородным, иондипольным, вандерваальсовым (физико-химическое взаимодействие). Связи принципиально отличаются друг от друга лишь энергией, которую необходимо затратить, чтобы их разорвать. Самой прочной связью является ковалентная, которая в 100 раз прочнее вандерваальсовой (самая слабая). Если яд (лекарство) ковалентно связан с каким-либо веществом организма, то образующийся комплекс уже не распадается. Большинство лекарственных препаратов образуют в организме не ковалентные связи, а водородные, вандерва-альсовые и иондипольные.

Из сказанного следует, что принципиальной разницы между лекарством и ядом нет и быть не может. Всякое лекарство превращается в яд, если его концентрация в организме превышает определенный терапевтический уровень. И почти любой яд в малых концентрациях может найти применение как лекарство. Однако при прочих равных условиях вероятность использования яда как лекарства тем ниже, чем более прочные связи это химическое соединение способно образовывать в организме. Например, цианистые соединения обладают способностью при очень больших разведениях создавать ковалентные связи с трехвалентными атомами железа. В организме атомы трехвалентного железа входят в число необходимых веществ, участвующих в производстве энергии (тканевое дыхание) — цитохромов. Несмотря на чрезвычайно важную роль количественное содержание их в организме очень невелико. Так как вещества реагируют пропорционально их химическим эквивалентам, то для полного связывания всех имеющихся в клетке цитохромов требуются ничтожные количества цианистых соединений. В результате их связывания процесс получения энергии подавляется, и организм погибает. Поэтому цианистые соединения едва ли найдут применение как лекарства. Однако и ядом они являются только при попадании в организм в количествах, пусть и малых, но все же достаточных для протекания химической реакции: цитохромы + цианистые соединения.

На базе химических представлений механизма действия лекарственных веществ удается предсказывать биологические свойства новых соединений, получаемых химиками. При синтезе какого-либо вещества они обязательно расшифровывают его молекулярное строение. А уже по молекулярной формуле может быть рассчитан целый ряд констант (молекулярный вес, так называемая величина систем сопряжения, константа основности или константа кислотности и т. д.).

Для всех соединений, используемых в медицине, также получены расчетные характеристики, которые сопоставлены с их биологическим действием, и накоплен банк данных. Для ряда групп лекарственных препаратов установлены коррелящонные связи между их структурой и действием на организм. Используя банк данных, удается без экспериментальной проверки определить профиль фармакологического действия создаваемого соединения. Прогноз в большинстве случаев оказывается удачным, что создает экономию средств, поскольку процесс экспериментальной проверки биологических свойств новых соединений очень затратен и трудоемок.

Однако из этого не следует, что в будущем поиск новых лекарств ограничится поиском аналогов в банке данных: как бы ни был совершенен и полон банк, в нем не найти того, чего там нет, чего в него не закладывали (например, неизвестных на сегодняшний день эффектов). Иначе говоря, если пользоваться только банком данных, никогда не открыть новых видов действия лекарств. Мы бы не знали химиотерапии, существуй подобный банк до П. Эрлиха, не имели бы транквилизаторов или ноотропных препаратов, если бы экспериментальная работа была подменена манипуляцией с компьютером.

Итак, в основе действия лекарств и ядов лежит образование связей с биомолекулами организма. В зависимости от того, образовались связи между чужеродными и тканевыми веществами до или после всасывания, действие лекарств и ядов условно разделяют на местное и резорбтивное.

Местное действие препаратов всегда проявляется на путях введения. Например, на коже или слизистых оболочках возникают ожоги, если на них попадают соединения, способные коагулировать белки (кислоты, щелочи, соли тяжелых металлов, мышьяковистые препараты и др.), в подкожном и мышечном слоях образуются инфильтраты, абсцессы, флегмоны, если инъецируют лекарства, обладающие сильным раздражающим действием (концентрированные растворы некоторых антибиотиков, хлористого кальция, аминазина и др.), при внутривенном введении растворов может проявляться местное действие лекарств на стенку сосуда.

Резорбтивное действие развивается после попадания лекарства (яда) в общий кровоток, как правило, далеко от места введения или на уровне всего организма.

Физиологические эффекты являются отражением реакции связывания лекарства (или яда) в ткани и свидетельствуют о его прямом действии. Косвенный эффект есть следствие прямого и не может проявляться самостоятельно. По сути, прямое действие любого вещества сопровождается развитием целого ряда косвенных эффектов.

Например, сердечные гликозиды (препараты наперстянки, ландыша, горицвета весеннего и др.) называют сердечными потому, что они нормализуют работу сердца — оказывают прямое действие. У пациентов с сердечной недостаточностью эти вещества вызывают также значительное увеличение мочеотделения. Почему же в таком случае они не названы мочегонными средствами? Потому что, помогая при отеках сердечного происхождения, они улучшают кровообращение большого круга, благодаря чему почки начинают работать с полной нагрузкой. Таким образом, Их мочегонное действие — косвенный эффект. Вторичность его можно доказать и в эксперименте на модели изолированных почек, через которые пропускают кровь под постоянным давлением. Если в кровь добавить терапевтические и даже более высокие концентрации сердечных гликозидов, количество выделяемой мочи не изменится. Зато увеличение давления (имитация улучшения работы сердца) непременно вызывает обильное мочеиспускание.

Косвенным является и нервно-рефлекторное действие ряда лекарств и ядов. При попадании их в организм вещество связывается с нервным рецептором, который может быть расположен в коже, слизистых оболочках, в определенных местах сосудистого русла, возбуждая его (прямое действие). Импульс по нервным приводящим (афферентным) волокнам передается в центральную нервную систему, которая по отводящим (эфферентным) нервным волокнам посылает команду (косвенное действие), изменяя деятельность органов, обычно расположенных далеко от рецептора. Например, попадание паров эфира в бронхи может вызвать остановку сердца. Интересно, что концентрация эфира в сердце в это время равна нулю, а значит, никакого прямого воздействия на него не происходит. Эфир возбуждает рецепторы нижних отделов бронхов, и через центральную нервную систему сердцу подается импульс на прекращение работы. Остановка сердца длится несколько секунд, а затем оно вновь начинает сокращаться.

Главными называют эффекты лекарства, ради которых 11 репарат назначается пациенту, а побочными — все остальные. Бывает, что главное и побочное действия меняются местами. Так, для лечения гипертонии применяют нитрит натрия. Попадая в организм и действуя напрямую или через центральную нервную систему, он расширяет сосуды и понижает кровяное давление, что собственно и требовалось (главное действие). Однако все нитриты переводят в эритроцитах двухвалентное железо гемоглобина в трехвалентное, образуя метгемоглобин, который неспособен связывать кислород. Поэтому ухудшается снабжение тканей кислородом, развивается ишемия. Для больного гипертонической болезнью такое действие препарата не полезно, а вредно (побочное действие).

Возможна и другая ситуация, скажем, при отравлении животного или человека цианистыми соединениями (например, циангликозидами). Пациенту грозит смерть, поскольку цианиды связываются с трехвалентными атомами железа, входящими в состав очень важных для тканей веществ, и происходит блокировка тканевого дыхания. Когда цианиды резорбируются, они попадают в кровь, где много железа, но, к сожалению, двухвалентного. Организму можно помочь, немедленно введя внутривенно большую дозу нитрита натрия: образовавшийся метгемоглобин, содержащий трехвалентный атом железа, прочно свяжет цианистый калий, и он в ткани не проникнет. В данном случае главный эффект — это, конечно же, способность нитрита натрия окислять железо гемоглобина, а побочный — его сосудорасширяющее действие.

Побочное действие (как в вышеприведенном примере) может иметь самостоятельное значение, и это иногда помогает исследователям в создании новых препаратов. Так, некоторые сульфаниламидные препараты (например, уросульфан), главная задача которых — останавливать рост и размножение микроорганизмов, способны понижать уровень глюкозы в крови, что может быть полезно для лечения пациентов с сахарным диабетом. Было установлено, какие элементы молекулы уро-сульфана придают данному препарату антимикробные свойства, а какие — противодиабетические. Затем были синтезированы соединения, которые утратили антимикробное действие, но сохранили противодиабетическое.

Сульфаниламиды обладают и другим побочным действием. Иногда они (особенно белый стрептоцид) вызывают цианоз (синюшную окраску кожных покровов и слизистых). Оказалось, что цианоз возникает вследствие торможения активности фермента карбоангидразы, которую связывают некоторые сульфаниламидные препараты. Однако при ряде заболеваний блокада этого фермента может быть полезна. В итоге на базе молекулы белого стрептоцида удалось получить новое лекарство — диакарб, которое широко применяется для снятия шоков различного происхождения, для лечения эпилепсии и глаукомы. Характерно, что в отличие от белого стрептоцида диакарб в эритроциты не проникает. Поэтому он не вызывает цианоза, так как только торможение эритроцитарной карбоангидразы дает подобный эффект.

Итак, действие лекарства развивается, если оно образует связи с тканевыми структурами. В свою очередь, такая связь возможна лишь при наличии достаточной концентрации вещества, а достаточная концентрация лекарства в нужном месте зависит прежде всего от назначенной дозы. Чем больше доза, тем выше концентрация и тем сильнее вызываемый эффект. Правило зависимости силы действия лекарства от его дозы сформулировал еще Парацельс.

Действительно, при одной и той же дозе лекарства эффект должен быть одинаков. Однако это далеко не так. Получив одинаковую дозу лекарственного вещества, по-разному реагировать будут животные не только различной массы, но и разного пола, возраста, вида, породы и т. д.

Сила действия препарата во многом зависит от его концентрации, которая определяется дозой. Но иногда это понятие оказывается весьма относительным. Дело в том, что один и тот же препарат может условно рассматриваться и как сильный, и как слабый в зависимости от чувствительности пациента, специфичности оказываемого им этиотропного действия и т. п. (например, специфическое этиотропное действие антибиотика может быть достаточно узко направленным (по антимикробному спектру), и в одном случае для тяжело больного он будет сильным, а для другого больного с нечувствительной к этому лекарству микрофлорой этот же препарат может оказаться слабым или полностью бессильным).

Основным фактором создания и поддержания нужной концентрации препарата в тканях организма является скорость его резорбции (всасывания). Конечно, всасывание зависит от функциональных свойств защитных барьеров организма, и врач имеет возможность регулировать силу и скорость наступления требуемого эффекта, выбирая тот или иной путь введения. Для введения лекарственных препаратов можно использовать любую точку живого организма, хотя в каждом конкретном случае имеются свои предпочтения и ограничения.

Пути введения лекарства можно разделить на две основные группы, когда оно вводится: 1) в желудочно-кишечный тракт, или энтерально (от лат. enterum — кишка); 2) минуя желудочно-кишечный тракт, или парентерально (лат. para — около, enterum — кишка). Как правило, при этом подразумевается инъекционное введение препаратов внутримышечно, подкожно и внутривенно. Однако есть еще ряд возможных вариантов введения препаратов, каждый из которых имеет свои показания, преимущества и особенности (внутриаорталъно, внутрь сустава, сублингвально, инсталляция на конъюнктиву, внутриматочно, аппликация на кожу и др.). Каждый способ включает ряд разновидностей, которые имеют свои особенности.

Самым древним методом введения лекарств является прием через рот. Это очень удобно, так как, за редким исключением, не нужны никакие приспособления, разве только ложки или другие емкости (бутылки, кружки, спринцовки и т. д.) для жидких средств. Лекарство подобно корму попадает в желудок животного, а затем поступает в тонкий кишечник, предназначенный для всасывания переваренных кормовых масс, где оно, как правило, всасывается. Однако если корм должен перевариваться, то для лекарства во многих случаях переваривание равносильно разрушению. В желудке и кишечнике имеется большой набор различных, а главное — малоспецифичных, ферментов, которые переваривают не только кормовые продукты, но и лекарства. Кроме того, большинство лекарств всасывается только в кишечнике, и необходимо время, чтобы они поступили туда из желудка. Если лекарство назначают после еды, то в кишечник оно попадает спустя значительный промежуток времени, и, конечно, ожидаемый эффект начнет развиваться с большим опозданием. Наконец, если вещество удачно миновало все препоны (быстро прошло в кишечник, избежало переваривания) и попало в кровь, оттекающую от пищеварительного тракта, то на пути в общее сосудистое русло его ждет еще одно очень серьезное испытание — ему предстоит пройти через печень. Лишь единичные вещества, проходя через печень, не подвергаются метаболизации (в основном разрушению или нейтрализации). Таким образом, при всей кажущейся простоте введение лекарств per os (перорально, через рот) имеет множество недостатков, а для некоторых веществ оно вообще неприемлемо.

Возможно в какой-то мере избавиться от отрицательных сторон данного метода введением лекарств per rectum (в прямую кишку, ректально), т. е. тоже в кишечник, однако в противоположный его отдел. Этот способ широко распространен, так как лекарство легко приготавливается в форме свечей или его можно ввести в клизме. При ректальном введении лекарство всасывается из прямой кишки, условия кровотока которой отличаются от всех остальных отделов кишечника тем, что примерно треть крови не проходит через печень, а следовательно, треть всосавшейся дозы попадает в общий кровоток, также минуя печень. Всасывание препарата начинается тотчас после введения, и поэтому эффект проявляется значительно быстрее, чем при назначении через рот.

Однако как бы быстро ни начиналось действие лекарства при введении в прямую кишку, в реальных условиях приходится иногда использовать пути введения, дающие эффект с максимальной быстротой. Когда животное предстает перед врачом в тяжелом состоянии, с расстройством дыхания и кровообращения (травма, шок, отравление, обезвоживание и т. п.), и распоряжении врачей имеется крайне мало времени, чтобы снасти ему жизнь. Понятно, что ни введение лекарств через рот (что, впрочем, крайне затруднительно, если животное без сознания или агрессивно), ни ректально не может помочь пациенту.

Всасывание лекарств есть преодоление барьеров, разделяющих место введения и сосудистое русло. С появлением шприца стало возможным вводить препараты минуя желудок (подкожно, внутримышечно и внутрисосудисто). Наибольшей быстроты и полноты наступления фармакологического эффекта удается достичь при парентеральном введении препарата непосредственно в кровяное русло (внутривенно, внутриартериально, внутриаортально). Однако при любом способе введения лекарства рано или поздно происходит накопление его биологически значимых концентраций во всех участках организма, за исключением некоторых органов и тканей, которые защищены непроницаемыми барьерами.

К парентеральной терапии, когда все лекарственные препараты и даже пищевые компоненты вводятся парентерально, ветеринарный врач прибегает в случае, если состояние больного животного требует интенсивной терапии. Это показано в случае шока, перитонита, панкреатита, кишечной непроходимости, сахарного диабета, заболеваний печени, острой и хронической почечной недостаточности, при потере соков желудочно-кишечного тракта (рвота, понос, экссудация и т. д.), длительных и обширных оперативных вмешательствах (операционный стресс), черепно-мозговых травмах, сердечно-сосудистой патологии и в ряде других патологических состояний.

В данных ситуациях, как правило, проводится инфузион-ная терапия. К наиболее часто применяемым препаратам для инфузионной терапии следует отнести кристаллоидные (растворы электролитов — натрия хлорида, различные модификации раствора Рингера, Хлосоль, Ацесоль, Трисольи т. д.; а также растворы глюкозы различной концентрации) и коллоидные растворы (полиглюкин, реополиглюкин, желатиноль, гелофузин и пр.). Однако известно, что иногда инфузионная терапия не только не дает ожидаемых результатов, но и вызывает множество осложнений.

Сформулировано несколько основных причин, приводящих к нежелательным последствиям инфузионной терапии [2].

1. Несбалансированность по составу либо неправильный расчет объемов вводимых растворов, в результате чего животное получает или недостаточное количество жидкости, или неоправданно большой ее объем.

2. Использование кристаллоидных и коллоидных растворов в неправильном соотношении или же введение больших объемов растворов одного вида. Побочное действие неадекватной инфузионной терапии может проявляться увеличением нагрузки на сердечно-сосудистую систему и почки и развитием отеков, а также аллергическими реакциями на конкретные (коллоидные) препараты, что может привести к осложнению течения основного заболевания и гибели животного.

3. Недостаточное внимание врача, проводящего длительное лечение тяжело больного животного, к его питанию. В данном случае речь идет не о конкретных диетах, а о парентеральном питании. Вышеперечисленные состояния требуют очень больших энергетических затрат организма, и его собственные ресурсы быстро истощаются. В результате затягивается и усложняется выздоровление животного и период его восстановления после болезни.

В качестве примера можно привести дозировку и скорость внутривенной инфузии глюкозы. Максимальная скорость утилизации глюкозы от 0,5-0,7 до 0,9 г/кг массы тела в час (цит. по: [2]). При стрессе она составляет менее 0,5 г. Суточная доза глюкозы составляет 4-6 г/кг массы тела. Для достаточного введения калорий лучше применять высококонцентрированные растворы глюкозы (20- и 40% -ные), но не следует забывать о возможности развития флебитов при их введении. В то же время при введении в организм глюкозы в" большом количестве необходимо также повысить ежедневную дозу калия, так как глюкоза способствует выведению калия из клеток.

Таким образом, перед практикующим специалистом неизменно встает вопрос выбора пути введения препарата в организм животного. Однако по большей части выбор уже сделан заранее, поскольку разработчики препаратов, зная фармако-динамику, фармакокинетику и другие свойства препарата, готовят лекарственную форму для определенного пути введения. Это существенно упрощает задачу врача, поскольку к лекарственной форме прилагается инструкция, излагающая порядок действий. Тем не менее, следование инструкции не всегда позволяет решить конкретные проблемы конкретного животного, поскольку жизнь неизбежно вносит свои коррективы. Некоторым животным полагалось бы назначить препарат внутрь, однако владельцам иногда проще сделать инъекцию. Поэтому лечащий специалист волей-неволей вынужден адаптировать курс лечения в соответствии с особенностями животного и возможностями владельца, учитывая при этом фармакологические и фармакодинамические свойства лекарственных средств.

Распределение (смешивание, взаимопроникновение) различных веществ в воде или даже сложных растворах в значительной степени зависит от того, в органической или неорганической среде это происходит.

Мембраны — это удивительные биологические образования, способные не пропускать вещества внутрь структур, ими охраняемых, и в то же время захватывать и переправлять в клетку против градиента концентраций (концентрировать) соединения, находящиеся в очень низких количествах во внешней среде (т. е. из тканевой жидкости).

В неживой природе всегда имеет место обратимый процесс: вещества из среды с большей концентрацией переходят в среду с меньшей концентрацией (частное проявление закона нарастания энтропии).

Разные ткани живого организма обладают набором мембран с различной пропускной способностью, и это отчасти объясняет неравномерное распределение лекарств. Другой причиной избыточного накопления лекарства в одних органах по сравнению с другими являются условия кровоснабжения. Например, печень и почка — органы с интенсивным обменом веществ — снабжаются кровью гораздо обильнее, нежели жировая и костная ткани.

Все мембраны по причине их охранных функций называют «барьерами», и, пожалуй, в наибольшей степени это название подходит для клеточных мембран мозга, ставящих на пути проникновения лекарств барьер такой высоты, что весьма немногим из них удается его « перепрыгнуть ». Поэтому в ряде случаев врачу приходится механически, с помощью иглы, преодолевать сопротивление притоку веществ, необходимых заболевшему мозгу (спинномозговые инъекции). Это объясняется особой избирательной проницаемостью мембраны, которая защищает мозг от возможного неблагоприятного действия молекул веществ, находящихся в крови, тщательно отбирая нужные ему для нормальной работы.

К сожалению, далеко не всегда имеется возможность механического преодоления барьеров. Обычно, назначая вещество в определенной дозе, полагают, что оно накопится в организме в нужном месте в достаточной концентрации, т. е. возлагают надежды на способность лекарств достигать места первичной фармакологической реакции в соответствии с физико-химическими процессами (диффузия, осмос, градиент концентрации ит. д.).

Можно приближенно рассчитать концентрацию вещества в ткани, разделив дозу на объем (массу) организма пациента. Метод оправдывает себя для веществ, распределение которых зависит от условий кровоснабжения органов, но совершенно неприемлем для расчета концентраций лекарств в органах, охраняемых барьерами, поскольку функциональные свойства последних во внимание не принимаются. Иначе говоря, пользоваться этим методом можно лишь при назначении веществ, равномерно распределяющихся в организме.

Врачей, конечно, интересует не само распределение веществ, а возможность управления этим процессом с целью получения лучшего лечебного эффекта. Зачастую врач назначает пациенту с заболеванием какого-либо органа или части тела лекарство, которое всасывается в кровь и разносится по всему организму. Какая-то его часть, в соответствии с законами распределения, попадает в нужную точку, а остальная, иногда во много раз превышающая попавшую по назначению, пропадает впустую или даже оказывает вредное воздействие.

Например, воспаление легких обычно вызывается или осложняется проникновением возбудителей — микроорганизмов.

В распоряжении врачей имеется много различных веществ, которые прекращают рост и развитие этих микробов. Причем в большинстве случаев врач назначает пациенту антибиотики или сульфаниламиды в 50-70 раз большей дозой, чем это необходимо для поврежденного органа. И это потому, что препараты проникают не только и не столько в легкие. Много их накапливается в печени, почках, мышцах, костном мозге и т. д. Они вызывают изменения в этих органах, которые часто осложняют течение болезни и причиняют организму серьезный вред: к примеру, уменьшается скорость обезвреживания ядовитых продуктов обмена в печени, при использовании сульфаниламидов образуются камни в почках, а при накоплении лекарств в костном мозге иногда происходит нарушение формирования лейкоцитов и т. д. Можно было бы ослабить эти вредные последствия назначений, уменьшив дозы (эффекты действия лекарств уменьшаются с уменьшением дозы). Однако в легочной ткани их концентрация также уменьшится, а большинство микроорганизмов в атмосфере малых концентраций антимикробных средств будут себя чувствовать весьма удовлетворительно.

Это означает, что, добиваясь накопления лекарства в нужном месте, мы одновременно способствуем его проникновению в другие системы организма, где могут проявиться нежелательные эффекты. Если же дозу снизить, то уменьшится вероятность проявления отрицательных свойств препарата, но вместе с тем его концентрация в месте первичной фармакологической реакции не достигнет терапевтического уровня.

К счастью, распределение лекарств в живом организме зависит не только от физико-химических особенностей препарата. Барьерная функция мембран заставляет многие лекарства накапливаться в одних тканях и обходить другие.

Важнейшим понятием фармакологии является специфичность действия, которая для большинства препаратов реализуется через их взаимодействие с рецепторами организма.

Взаимодействием лекарств с множеством структур в организме определяется богатая фармакодинамика каждого из них. Любой терапевт стремится избежать или, по крайней мере, свести к минимуму проявление нежелательных эффектов лекарства — тех, которые не имеют в данном конкретном случае отношения к преследуемой лечебной (или профилактической) цели. Когда значение нежелательных эффектов лекарств исчерпывается только теми или иными неприятностями для больного, без патологического поражения организма, чаще всего принято говорить о побочных эффектах. Когда же в результате применения данного лекарства в дозе, превышающей оптимальную для конкретных условий, наступают вызываемые им болезненные поражения организма, тогда говорят о токсических эффектах лекарств. Своеобразная реакция организма при приеме лекарства, к которому он уже в результате предшествующего контакта был сенсибилизирован, определяет нежелательные эффекты, характеризующие лекарственную аллергию. И наконец, основную группу составляют нежелательные эффекты, причина появления которых — генетически обусловленное своеобразие в реагировании отдельных индивидуумов на определенные лекарства, характерное для различных видов идиосинкразии к лекарствам.

Не умаляя значения других видов нежелательных эффектов лекарств, следует признать, что наиболее существенным нежелательным эффектом является токсичность. Именно степень и критерии токсичности являются наиболее важными факторами, лимитирующими применение лекарственного средства.

С развитием синтетической органической химии и промышленной микробиологии число эффективных и вместе с тем потенциально опасных лекарств непрерывно возрастает. В то же время в медицинской гуманной и ветеринарной практике закономерно увеличивается употребление лекарств, при котором не всегда учитываются требования рациональной фармакотерапии, что повышает риск проявления нежелательных побочных, в том числе токсических, аллергогенных и идиосинкразических, эффектов лекарств. Знание свойств каждого лекарства, а также факторов, благоприятствующих проявлению их желательных и нежелательных эффектов, является необходимым условием оптимального использования лекарств в терапевтической практике. А следовательно, присущий каждой лекарственной терапии риск нанесения вреда пациенту может быть сведен до возможного минимума, хотя, к сожалению, этого не всегда можно полностью избежать.

Существенное значение для эффективности действия лекарства на организм, помимо дозы и способа введения, имеют такие факторы, как:

¦ изолированное или комбинированное применение данного препарата вместе с другими;

¦ влияние лекарства на определенные ферментные системы и в особенности на ферменты, влияющие на метаболизм лекарств;

¦ генетические особенности конкретного животного организма, обусловливающие его реакцию на действие лекарства;

¦ кинетика лекарства в организме, т. е. особенности его резорбции, распределения и выведения из организма, особенности связывания лекарства в организме с белками плазмы и тканей и т. д.

Исключительно важное значение имеет физиологическое и патологическое состояние организма на момент введения лекарства. Роль определяющих конкретный эффект данного лекарства факторов могут играть вид (и даже порода) животного, возраст, пол, режим питания, сезонные и климато-топографические влияния, предварительный контакт организма с этим же лекарством. Значение имеют и некоторые физиологические состояния пациента, такие как беременность, фаза полового цикла, стрессовые нагрузки или физическое утомление и т. д., т. е. факторы, которые тем или иным образом могут повлиять на действие данного лекарства.

Когда речь идет о возможных нежелательных, токсических эффектах лекарств, нужно учитывать два их основных параметра: силу действия и безопасность. Сила действия лекарства выражает количественное отношение между его дозой и полученным эффектом. Сильнодействующее лекарство вызывает фармакологический эффект в совсем малой дозе. Безопасность лекарства характеризуется отношением между дозой, вызывающей фармакологический эффект, и токсической дозой. Чем больше разница между ними, тем более безопасно данное лекарство. Некоторые из нежелательных эффектов действия лекарств могут быть выражением аллергических реакций, т. е. реакций, не зависящих от использованной дозы и проявляющихся симптомами, которые наблюдаются при воздействии тех или иных аллергенов. В других случаях лекарства могут привести к мутагенным реакциям, тератогенным повреждениям плода при назначении беременным и т. д.

Ряд нежелательных эффектов лекарств можно обнаружить в ходе доклинического испытания новых лекарственных средств на лабораторных животных. Во многих случаях, однако, ввиду существенных различий между лабораторными подопытными и домашними животными, а также человеком, ряд нежелательных эффектов лекарств остается невыявленным. Кроме того, даже при клиническом испытании нового лекарства можно выявить не все нежелательные эффекты. Достаточно привести в качестве примера случай назначения больным людям антибиотика хлорамфеникола, о котором после двухлетнего применения узнали, что в высоких дозах он вызывает тяжелый агра-нулоцитоз и апластическую анемию. Должно было пройти 17 лет, чтобы выяснилось, что длительное применение того же антибиотика приводит к поражению зрения [134]. В 1940-е гг. трудно было предугадать, что при назначении антибиотиков могут развиться суперинфекции и другие процессы, связанные с нарушением баланса сапрофитной и условно патогенной микрофлоры животных и человека. Все это заставляет нас быть крайне тщательными на этапе доклинической проверки лекарственных веществ на разных видах подопытных животных, а во время клинических испытаний и внедрения в клиническую практику выявлять малейшие нежелательные эффекты, подвергая их углубленным обсуждениям и оценке [44].

Статистика

Вверх

© Ветеринария 2021